Ziftomenib per il trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta mutata o KMT2A NPM1 non ammissibili alla terapia standard

Criteri di inclusione:

• Il consenso informato firmato deve essere ottenuto prima della partecipazione allo studio

• Diagnosi morfologicamente confermata di quanto segue basata sulla classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità del 2022 (OMS):

  • Leucemia mieloide acuta naïve al trattamento
  • Il riarrangiamento KMT2A (definito come traslocazioni KMT2A) o NPM1 (definita come mutazione NPM1 con conseguente localizzazione citoplasmatica o NPM1C) o altre mutazioni che hanno dimostrato di mostrare sensibilità all'inibizione della menina. Lo stato di mutazione sarà noto dalla diagnosi iniziale utilizzando i test standard di cure, che possono essere eseguiti localmente

• Pazienti non ammissibili o non disposti a ricevere terapia di induzione standard di cura, come 7+3, agente ipometilante, venetoclax o altri regimi standard di cura (SOC) con ineleggibilità definita da quanto segue:

  • ≥ 75 anni di età con entrambi i seguenti;

    • Il soggetto deve avere un'adeguata funzione renale come dimostrato da una clearance della creatinina ≥ 30 ml/min; Calcolato dalla formula Cockcroft Gault o misurata dalla raccolta di urine 24 ore su 24
    • Il soggetto deve avere un'adeguata funzione epatica, come dimostrato dall'aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3,0 x limite superiore del normale (Uln) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 x Uln (se non considerato a causa del coinvolgimento delle organi leucemiche) o

  • ≥ 18-74 anni con almeno una delle seguenti comorbilità:

    • Stato di performance del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) di 2 o 3;
    • Storia cardiaca di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) che richiede trattamento o frazione di eiezione ≤ 50% o angina cronica stabile;
    • Capacità di diffusione del polmone per monossido di carbonio (DLCO) ≤ 65% o volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) ≤ 65%;
    • Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min a <45 ml/min;
    • Moderata compromissione epatica con bilirubina totale> 1,5 a ≤ 3,0 x Uln;
    • Tromboembolia venosa che beneficia di anticoagulazione prolungata o presenza di valvola cardiaca protesica o qualsiasi indicazione per anticoagulazione terapeutica con un singolo agente
    • Storia precedente di grave infezione che richiede il ricovero in ospedale con rischio di recidiva con successiva immunosoppressione
    • Qualsiasi altra comorbidità che i giudici medici siano incompatibili con la terapia standard in prima linea devono essere riviste e approvate dal team di studio prima dell'iscrizione allo studio
• Conti di globuli bianchi periferici (WBC) ≤ 10.000/ul. I pazienti possono ricevere idrossiurea, citarabina o leukaferesi per controllare e mantenere la conta dei globuli bianchi fino alla fine del ciclo 1
• Le donne del potenziale di gravidanza devono essere disposte a utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace durante lo studio e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose di trattamento dello studio
• I pazienti maschi non sterili devono accettare di utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace con i partner durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di trattamento dello studio

Criteri di esclusione:

• Diagnosi di leucemia promielocitica acuta
• Diagnosi di leucemia mielogena cronica in crisi dell'esplosione
• Leucemia del sistema nervoso centrale clinicamente attivo (SNC)
• Trattamento precedente per AML ad eccezione dell'idrossiurea e/o della citarabina utilizzata per il controllo della leucocitosi
• Trattamento con farmaci concomitanti che sono forti inibitori o induttori del citocromo p450-isozima 3a4 (CYP3A4) con l'eccezione di antibiotici, antifungini e antivirali che sono usati come standard di cura o per prevenire o trattare le infezioni e altri farmaci che sono considerati assolutamente essenziali per la cura della paziente
• Carica virale rilevabile per il virus dell'immunodeficienza umana, l'epatite C o l'antigene superficiale dell'epatite B indicativo di infezione attiva. I pazienti con malattia controllata non saranno esclusi dall'arruolamento dello studio
• Disturbo preesistente che predispone il paziente a un'infezione grave o potenzialmente letale (ad es. Fibrosi cistica, immunodeficienza congenita o acquisita, disturbo da sanguinamento o citopenie non correlate all'AML)
• Active Uncontrollated Acute o Cronic Systemic Fungal, batterico, virale o altre infezione
• Intervallo QT corretto per la formula di Fridericia (QTCF)> 480 ms su elettrocardiogramma triplicato (ECG)
• Qualsiasi malattia psichiatrica che impedisce ai pazienti di un processo di consenso informato
• Donne incinte o allattanti. Tutte le pazienti con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza sierica negativo entro 72 ore prima di iniziare il trattamento
• Partecipanti che richiedono una doppia terapia antipiastrinica