進行性固形腫瘍患者におけるオーロラキナーゼ阻害剤PF-03814735の第1相試験

実験的：単腕の用量漸増

薬：PF-03814735

1、5、および 25 mg のゼラチン カプセルを、1 日目から 5 日目まで、または 1 日目から 10 日目まで、3 週間ごとに 1 日 1 回、疾患の進行または許容できない毒性が認められるまで経口投与します。

共通用語基準の有害事象（CTCAE）、バージョン3に従って等級付けされた最初のサイクルの用量制限毒性（DLT）を持つ参加者の数

DLT は、治療の最初のサイクル中に次のいずれかとして定義され、PF-03814735 に起因する: グレード (Gr) 4 の好中球減少症 (絶対好中球数 [ANC] <500 細胞/mm^3) が 7 日以上続くか、発熱性好中球減少症 (ANC) <1000/mm^3、発熱≧38℃; 好中球減少症 (ANC <1000/mm^3); Gr 4 血小板減少 (血小板 <25,000 細胞/mm^3); ≧Gr 3 悪心、嘔吐、または下痢、にもかかわらず最適な制吐、止瀉サポート、ベースラインと比較して左心室駆出率の 20% 以上の減少、その他の非血液毒性、Gr ≧3 の有害事象、または回復不能。

観察された最大血清濃度 (Cmax)

観察された最大血清濃度の時間 (Tmax)

時間ゼロから最後の定量化可能な濃度 (AUClast) の時間までの血清濃度時間プロファイルの下の領域

ゼロから最後に測定された濃度までの血清濃度の時間曲線下の面積。

時間 0 から時間タウ (τ) までの血清濃度時間プロファイルの下の領域、投与間隔、τ = 24 時間 (AUCτ)。

最小観察血清トラフ濃度 (Cmin)

Cmin は、投与間隔中に観察された最低血清濃度として定義されます。

観察された血清蓄積率 (Rac)

Rac は、スケジュール B サイクル 1/9 日目と -5 日目 (9 日目 AUCτ と -5 日目 AUCτ) の比率でした。

終末半減期 (t 1/2)

終末半減期（血清崩壊半減期）は、血清濃度が半分に減少するために測定された時間です。

尿中薬物動態

変化していない PF-03814375 および特定された代謝物の定量のための尿 PK。 朝の投与後 8 時間間隔で 24 時間尿を収集する (スケジュール [Sch] A 4 日目、Sch B 9 日目; 最後のサンプルは、Sch A 5 日目または Sch B 10 日目の朝の投与の直前に収集された拡張型最大耐用量（MTD）コホートのみ（Sch A 80 mgおよびSch B 50 mgグループの参加者が10人以上）。 定量下限 (LLOQ) は 1 ミリリットルあたり 1 ナノグラム (ng/mL) でした。 LLOQ 未満の濃度の臨床検体は、定量限界 (BLQ) 1 ng/mL 未満として報告されることになっていました。

F-18-フルオロデオキシグルコース (FDG-PET) を用いた陽電子放出断層撮影法によって評価された腫瘍代謝の概要

FTD-PET は、除脂肪体重に対して補正された標準化された取り込み量 (SUV) 値として測定されます。 欧州がん研究治療機構 (EORTC) 基準に従って分類されたベースラインからの変化: 部分代謝反応 (PMR): 治療中の SUV 値 < ベースライン値の 75% (%);進行性代謝疾患 (PMD): 治療中の SUV 値 > ベースライン値の 125%;安定代謝疾患 (SMD): PMR と PMD の間の SUV 値の変化。 拡張された MTD コホートのみで収集されます (Sch A 80 mg および Sch B 50 mg グループの 10 人以上の参加者)。

腫瘍組織におけるホスホヒストンH3（pH3）発現による標的調節（IHC）

pH3 発現は、腫瘍細胞の増殖能の定量化を可能にする方法です。 投与後の腫瘍組織サンプリングは、FDG-PET 後に行われました。 生検は、ＰＥＴ分析に使用された病変からは採取されず、治験薬投与後１時間から６時間の間に採取された。 拡張された MTD コホートのみで収集されます (Sch A 80 mg および Sch B 50 mg グループの 10 人以上の参加者)。

客観的な腫瘍反応を示した参加者の数

固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）に従って、確認された完全反応（CR）または確認された部分反応（PR）の評価に基づく客観的反応を示した参加者の数。 確認された CR は、すべての標的病変の消失として定義されます。 確認された PR は、RECIST によるベースライン合計 LD を基準として、標的病変の最長寸法 (LD) の合計が 30% 以上減少したものとして定義されます。 確認された反応は、反応の最初の文書化後 4 週間以上の繰り返し画像検査で持続するものです。

進行するまでの時間

進行までの時間は、登録日から進行性疾患が最初に報告された日までの時間として定義されます。 腫瘍進行データに複数の日付が含まれる場合、最初の日付が使用されました。 TTP = (腫瘍進行の最初の日 - 登録日 + 1)。 進行性疾患：治療開始以降に記録された最小合計 LD からの標的病変の合計 LD の 20% 以上の増加、または 1 つ以上の新しい病変の出現。

応答期間

RECISTによる確認された完全奏効（CR）または確認された部分奏効（PR）の評価に基づく奏効期間。 確認された CR は、すべての標的病変の消失として定義されます。 確認された PR は、RECIST によるベースライン合計 LD を基準として、標的病変の最長寸法 (LD) の合計が 30% 以上減少したものとして定義されます。 確認された反応は、反応の最初の文書化後 4 週間以上の繰り返し画像検査で持続するものです。

PF-03814735が標的とする候補遺伝子の生殖細胞系多型

臨床反応に関連する生殖細胞多型細胞発現のパーセンテージ。 応答には CR が含まれます。すべての標的病変の消失。 PR：ベースラインの合計LDを参照して、標的病変の合計LDが30%以上減少。進行性疾患：Tx 開始以降に記録された最小合計 LD からの標的病変の合計 LD の 20% 以上の増加、または 1 つ以上の新しい病変の出現。安定した疾患：Tx開始以来の最小合計LDを参照するTx開始後の最初の6週間の間、=PRに対する十分な収縮も==PDに対する十分な増加もありません。

腫瘍組織におけるオーロラ遺伝子の体細胞変異/増幅および経路遺伝子

臨床反応に関連するオーロラ遺伝子の体細胞変異/増幅および経路遺伝子の割合。 応答には CR が含まれます。すべての標的病変の消失。 PR：ベースラインの合計LDを参照して、標的病変の最長寸法（LD）の合計が30％以上減少。進行性疾患：Tx 開始以降に記録された最小合計 LD からの標的病変の合計 LD の 20% 以上の増加、または 1 つ以上の新しい病変の出現。安定した疾患：Tx開始以来の最小合計LDを参照するTx開始後の最初の6週間の間、=PRに対する十分な収縮も==PDに対する十分な増加もありません。