진행성 고형 종양 환자에서 Aurora Kinase 억제제 PF-03814735의 1상 연구

실험적: 단일 팔 용량 증량

의약품: PF-03814735

1일부터 5일까지 또는 1일부터 10일까지 매 3주마다 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 1일 1회, 5mg 및 25mg 젤라틴 캡슐을 경구 투여합니다.

CTCAE(Common Terminology Criteria Adverse Events), 버전 3에 따라 등급이 매겨진 첫 주기 용량 제한 독성(DLT)이 있는 참가자 수

치료의 첫 번째 주기 동안 다음 중 하나로 정의되고 PF-03814735에 기인한 DLT: >7일 동안 등급(Gr) 4 호중구 감소증(절대 호중구 수[ANC] <500 세포/mm^3) 또는 열성 호중구 감소증(ANC <1000/mm^3, 발열 ≥38℃, 호중구 감소증 감염(ANC <1000/mm^3), Gr 4 혈소판 감소증(혈소판 <25,000 세포/mm^3), ≥Gr 3 메스꺼움, 구토 또는 설사, 그럼에도 불구하고 최적의 진토제, 항설사 지원, 기준선과 비교하여 좌심실 박출률이 20% 이상 감소, 기타 비혈액학적 독성, 모든 Gr ≥3 이상 반응 또는 회복 실패.

관찰된 최대 혈청 농도(Cmax)

관찰된 최대 혈청 농도에 대한 시간(Tmax)

0시부터 최종 정량화 가능 농도 시간(AUClast)까지의 혈청 농도 시간 프로필 아래 영역

0에서 마지막으로 측정된 농도까지의 혈청 농도 시간 곡선 아래 영역.

혈청 농도 시간 프로필 하의 영역 시간 0에서 시간 Tau(τ), 투약 간격, 여기서 τ = 24시간(AUCτ).

관찰된 최소 혈청 최저 농도(Cmin)

Cmin은 투약 간격 동안 관찰된 최저 혈청 농도로 정의됩니다.

관찰된 혈청 축적 비율(Rac)

Rac는 일정 B 주기 1/9일 대 -5일(9일 AUCτ 대 -5일 AUCτ)의 비율이었습니다.

말단 반감기(t 1/2)

말단 반감기(혈청 붕괴 반감기)는 혈청 농도가 절반으로 감소하는 데 측정된 시간입니다.

소변 약동학

변경되지 않은 PF-03814375 및 모든 확인된 대사물의 정량화를 위한 소변 PK. 아침 투여 후 8시간 간격으로 24시간 소변 수집(일정 [Sch] A 4일, Sch B 9일; 확대된 상태에서 Sch A 5일 또는 Sch B 10일 아침 투여 직전에 수집된 마지막 샘플 최대 내약 용량(MTD) 코호트에만 해당(Sch A 80mg 및 Sch B 50mg 그룹의 참가자 ≥ 10명). 정량 하한(LLOQ)은 밀리리터당 1나노그램(ng/mL)이었습니다. LLOQ 미만 농도의 임상 검체는 정량 한계(BLQ) 1 ng/mL 미만으로 보고되었습니다.

F-18-플루오로데옥시글루코스(FDG-PET)를 사용한 양전자 방출 단층촬영으로 평가한 종양 대사 요약

제지방량에 대해 보정된 표준화된 섭취량(SUV) 값으로 측정된 FTD-PET. 유럽 ​​암 연구 및 치료 기구(EORTC) 기준에 따라 분류된 기준선으로부터의 변화: 부분 대사 반응(PMR): 치료 중 SUV 값 < 기준선 값의 75%(%); 진행성 대사 질환(PMD): 치료 중 SUV 값 > 기준선 값의 125%; 안정적인 대사 질환(SMD): PMR과 PMD 사이의 SUV 값의 변화. 확장된 MTD 코호트에서만 수집되었습니다(Sch A 80mg 및 Sch B 50mg 그룹의 참가자 ≥ 10명).

종양 조직(IHC)에서 Phosphohistone H3(pH3) 발현에 의한 표적 조절

pH3 발현은 종양 세포의 증식 가능성을 정량화할 수 있는 방법입니다. 투여 후 종양 조직 샘플링은 FDG-PET 후에 발생했습니다. 생검은 PET 분석에 사용된 병변에서 채취하지 않고 연구 약물 투여 후 1시간에서 6시간 사이에 채취했습니다. 확장된 MTD 코호트에서만 수집되었습니다(Sch A 80mg 및 Sch B 50mg 그룹의 참가자 ≥ 10명).

객관적인 종양 반응을 보인 참여자 수

고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST)에 따라 확인된 완전 반응(CR) 또는 확인된 부분 반응(PR)의 평가를 기반으로 객관적인 반응을 보인 참가자 수. 모든 표적 병변의 소실로 정의된 확인된 CR. 확인된 PR은 RECIST에 따른 기준선 합계 LD를 기준으로 하는 대상 병변의 가장 긴 치수(LD)의 합계가 30% 이상 감소한 것으로 정의됩니다. 확인된 반응은 초기 반응 기록 후 4주 이상 반복 영상 연구에서 지속되는 반응입니다.

진행 시간

진행까지의 시간은 등록일로부터 진행성 질환이 처음 보고된 날짜까지의 시간으로 정의됩니다. 종양 진행 데이터에 1개 이상의 날짜가 포함된 경우 첫 번째 날짜를 사용했습니다. TTP = (종양 진행의 첫 번째 날짜 - 등록 날짜 + 1). 진행성 질환: 치료 시작 이후 기록된 최소 합계 LD에서 대상 병변의 합계 LD가 ≥20% 증가하거나 ≥1개의 새로운 병변이 나타납니다.

응답 기간

RECIST에 따른 확인된 완전 반응(CR) 또는 확인된 부분 반응(PR)의 평가를 기반으로 한 반응 기간. 모든 표적 병변의 소실로 정의된 확인된 CR. 확인된 PR은 RECIST에 따른 기준선 합계 LD를 기준으로 하는 대상 병변의 가장 긴 치수(LD)의 합계가 30% 이상 감소한 것으로 정의됩니다. 확인된 반응은 초기 반응 기록 후 4주 이상 반복 영상 연구에서 지속되는 반응입니다.

PF-03814735가 표적으로 하는 후보 유전자의 생식선 다형성

임상 반응과 관련하여 생식계열 다형성 세포 발현의 백분율. 반응은 다음을 포함한다: 모든 표적 병변의 소실; PR: 기준선 합계 LD를 참조하는 표적 병변의 LD 합계에서 ≥30% 감소; 진행성 질환: Tx 시작 이후 기록된 최소 합계 LD에서 표적 병변의 합계 LD가 ≥20% 증가하거나 ≥1개의 새로운 병변이 나타납니다. 안정적인 질병: Tx 시작 후 처음 6주 동안 =PR로의 충분한 수축도 =PD로의 충분한 증가도 Tx 시작 이후 최소 합계 LD를 참조하지 않습니다.

오로라 유전자 종양 조직의 체세포 돌연변이/증폭 및 경로 유전자

임상 반응과 관련된 오로라 유전자 체세포 돌연변이/증폭 및 경로 유전자의 백분율. 반응은 다음을 포함한다: 모든 표적 병변의 소실; PR: 기준선 합계 LD를 참조하는 표적 병변의 최장 치수(LD)의 합계가 ≥30% 감소; 진행성 질환: Tx 시작 이후 기록된 최소 합계 LD에서 표적 병변의 합계 LD가 ≥20% 증가하거나 ≥1개의 새로운 병변이 나타납니다. 안정적인 질병: Tx 시작 후 처음 6주 동안 =PR로의 충분한 수축도 =PD로의 충분한 증가도 Tx 시작 이후 최소 합계 LD를 참조하지 않습니다.