C-MET陽性非小細胞肺癌患者におけるグルメチニブの抗腫瘍性と安全性の評価

包含基準:

1. 自発的にインフォームド コンセントを提供します。
2. -18歳以上の男性および女性患者（または、年齢が18歳を超える場合は、現地の法律および規制に従って成年に達している）。
3. -PSCを含むNSCLCの組織学的または細胞学的に確認された診断。
4. -根治的外科的切除または同時化学放射線療法の候補ではないステージ IIIb または IIIc NSCLC の患者、またはステージ IV NSCLC (AJCC バージョン 8) の患者。

5. 第 Ib 相試験では、患者は次の MET 変化の少なくとも 1 つを保持している必要があります (ローカルまたはスポンサー指定の中央検査室スクリーニングによる):

   • -以前に他のMET阻害剤で治療されたMETex14スキッピング変異、または
   • -METex14スキップ変異で、進行性NSCLCに対するMET阻害剤なしで以前に3行以上の全身療法を受けた、または
   • MET 増幅 GCN ≥ 4 または MET/CEP7 比 ≥ 2) または
   • MET 過剰発現 (IHC2+)。
6. -第II相研究では、腫瘍またはctDNAサンプルにMETex14スキップ変異を有する患者（ローカルテストは適格性に許容されますが、中央検査室の結果が利用可能な場合は、中央検査室のレポートが優先されます）;第II相研究のすべての患者は、スポンサーが指定した中央研究所によるMETex14スキップ変異の確認を受けますが、この結果は適格性には必要ありません。
7. 腫瘍組織サンプル（新鮮な腫瘍生検またはアーカイブ腫瘍組織サンプルのいずれか）の入手可能性;第 II 相試験の患者（安全性の導入には必須ではない）の場合、METex14 スキッピングのローカル試験結果に基づいてスクリーニングおよび登録された場合、腫瘍組織サンプルは C2D1 の前に中央検査室での試験に利用できる必要があります。現地での検査結果が要件を満たしている場合、フェーズ Ib の患者は中央検査室の確認を免除されます。

8. 第 II 相試験では、患者は化学療法を受ける資格がないか、十分な情報を得た後に化学療法を拒否するか、または進行 NSCLC に対する以前の全身療法の 1 つまたは 2 つのラインに失敗したことがあります。

   • 治療の失敗は、文書化された疾患の進行または治療に対する不耐性として定義されます。
   • 一次化学療法後に実施される維持療法は、維持療法を開始する前に奏効が確認されているか、疾患が安定している患者に投与された場合、一次治療の一部と見なされます。
   • 以前のネオアジュバント/アジュバント体系療法は、ネオアジュバント/アジュバント療法の完了から12か月以内に疾患が再発した場合、1つの以前の治療ラインとしてカウントされます。
9. 第II相研究では、RECIST 1.1に従って少なくとも1つの測定可能な病変。 （以前に照射された部位の病変は、照射以降に明らかな進行の兆候がある場合にのみ、標的病変としてカウントされる場合があります。）
10. ECOG パフォーマンス ステータス (PS): 0-1。

11. 十分な骨髄予備能、腎機能および肝機能:

    • -絶対好中球数≧1.5×109 / L;
    • ヘモグロビン≧9g/dL;
    • -血小板数≧75×109 / L;
    • -血清総ビリルビン≤ULN（ギルバート症候群の患者では≤3×ULN）;
    • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5×ULN（肝転移患者の場合は≤5.0×ULN）;

    • クレアチニンクリアランス (計算値*または測定値**) ≥ 50 mL/分

      • 計算されたクレアチニン クリアランス (Ccr) 値については、Cockcroft-Gault 式を使用して適格性を判断する必要があります。

        • 男性 Ccr (mL/mim) = 体重 (kg) x (140-年齢)/[72 x クレアチニン (mg/dL)]
        • 女性のCcr(mL/min)=男性のCcr×0.85 **実測値
    • -国際正規化比（INR）<1.3（または抗凝固療法の場合は<3.0）

除外基準:

以下の基準のいずれかを満たす患者は、研究から除外されます。

1. -標的化可能な活性化 EGFR 変異、ALK 再構成、ROS1 再構成、BRAF 変異または NTRK 融合を有する患者で、利用可能な標準治療があります。
2. 神経学的に不安定な症候性中枢神経系転移を有する患者、またはステロイドの増量を必要とする中枢神経系疾患を有する患者。 (注: CNS 転移が制御されている患者は、試験に参加できます。 研究に参加する前に、患者は放射線療法を終了しているか、少なくとも2週間前にCNS腫瘍転移の手術を受けている必要があります。 患者の神経機能は安定した状態でなければなりません。臨床検査中に新たな神経障害は発見されず、CNS 画像検査中に新たな問題は発見されません。 患者が CNS 転移を治療するためにステロイドを使用する必要がある場合、ステロイドの治療用量は、治療用量が 1 日あたり 4 mg を超えないデキサメタゾンまたは同等の用量のステロイドで、研究に入る少なくとも 2 週間前に 3 か月以上安定している必要があります。)
3. -MET指向療法への以前の曝露（第Ib相研究でMETex14スキッピングを抱えている患者を除く）。
4. -NSCLC以外の過去または現在の原発性悪性腫瘍の証拠（非黒色腫皮膚がん、 in situ 乳がんまたは in situ 子宮頸がんおよび表在性膀胱がん、または治癒的に治療され、少なくとも5年間病気の証拠がない他のがんを除く） .

5. -臨床的に重要な心血管疾患を含む被験者：

   • NYHA クラス III 以上のうっ血性心不全;
   • -薬物療法を必要とする重篤な制御不能な心室性不整脈の病歴または現在の証拠;
   • -急性心筋梗塞、重度または不安定狭心症、冠動脈または末梢動脈バイパス移植片が最初の投与前の6か月以内に受けた;
   • 左心室駆出率 (LVEF) < 50%;
   • -フリデリシアの補正QT間隔（QTcF）は、スクリーニング中に実施されたECGで460ミリ秒を超えています。
   • 先天性QT延長症候群、またはトルサード・ド・ポワント（TdP）の既知の病歴、または原因不明の突然死の家族歴;
   • -臨床的に制御されていない高血圧（標準的な降圧治療後、収縮期血圧≥140 mmHgおよび/または拡張期血圧≥90 mmHg）;
6. -脱毛症およびグレード2の以前の神経障害を除いて、試験治療の開始時にCTCAEグレード1を超える以前の治療による未解決の毒性。

7. -過去12か月以内に後天性免疫不全症候群（AIDS）を定義する機会感染の病歴を持つ既知のHIV感染;活動性 B 型肝炎および C 型肝炎。検査結果が次のいずれかに該当する患者は登録されません。

   • 中国と日本の患者については、HIV抗体陽性が確認されました。 米国の患者の場合、HIV の病歴があるが AIDS または AIDS を定義する日和見感染の病歴がない患者は登録が許可されます。

   • -血清HBsAg陽性およびHBV DNA> 200 IU / mlまたは1000コピー/ mL;

     - 日本の患者で、結果が HBsAg 抗原陰性である場合。ただし、HBsAb または HBcAb 陽性の場合、HBV DNA < 200 IU/ml または 1000 コピー/mL の患者を登録できます。

   • 血清HCV抗体およびHCV RNA陽性。
8. -抗がん療法（化学療法、標的療法、生物療法、ホルモン療法またはその他の治験薬を含む） 治験薬の初回投与前の4週間または半減期の5倍（どちらか短い方）以内、または側面から回復していない人そのような治療の効果。
9. -治験薬の初回投与前4週間以内の根治的放射線療法（25％以上の骨髄に対する放射線療法を含む）または2週間以内の骨転移に対する局所緩和放射線療法を受けた。
10. -治験薬の初回投与前28日以内に大手術または重大な外傷を負った。
11. やむを得ず治療を受けなければならない患者（CYP3A4の強力な阻害剤または誘導剤[付録6]が明確であり、さらにセントジョーンズワート[Hypericum perforatum L.]やセビリアオレンジなどを含むハーブ/サプリメントも避ける必要があります。） 研究中に禁止されているもの、および薬物を中止できない人（例： QTc 間隔の延長または torsade de pointes につながる可能性があります。 さらに、CYP2C8 および/または CYP2C9 の強力な阻害剤 [付録 6] およびトランスポーターの基質または阻害剤 [付録 7] の治療を受けなければならない患者は、研究の安全性試験の一部として除外されます。
12. -治験責任医師の裁量による、臓器移植、向精神薬の乱用、アルコール乱用、または薬物乱用の履歴を含む、不安定であるか、安全性または研究コンプライアンスに影響を与える可能性のある疾患または病状。
13. -研究者の裁量によるその他の深刻な病気または病状。これには、深刻な感染症、糖尿病、心血管および脳血管疾患または肺疾患が含まれますが、これらに限定されません。
14. -間質性肺疾患（ILD）、薬物誘発性ILD、ステロイド治療を必要とする放射線肺炎、または臨床的に活動的なILDの証拠の病歴を持つ患者。
15. 妊娠中または授乳中の患者。 妊娠とは、検査室での hCG 検査の陽性 (> 5 mIU/mL) によって確認される、受精から妊娠終了までの女性の状態を指します。 授乳中の女性は、授乳を中止するとこの研究の対象となる可能性がありますが、研究治療の完了時または完了後に母乳育児を再開することはできません。
16. -出産の可能性がある男女（WOCBPは付録3を参照） 効果的な避妊法（付録3を参照）を使用していない 試験中および治療終了後6か月以内