Оценка противоопухолевого действия и безопасности глюметиниба у пациентов с c-MET-положительным немелкоклеточным раком легкого

Критерии включения:

1. Дать информированное согласие добровольно.
2. Пациенты мужского и женского пола в возрасте ≥ 18 лет (или достигшие совершеннолетия в соответствии с местными законами и правилами, если возраст > 18 лет).
3. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз НМРЛ, включая ПСХ.
4. Пациенты с НМРЛ стадии IIIb или IIIc, которые не являются кандидатами на радикальную хирургическую резекцию или одновременную химиолучевую терапию, или пациенты с НМРЛ стадии IV (версия 8 AJCC).

5. Для исследования фазы Ib у пациентов должно быть по крайней мере одно из следующих изменений МЕТ (по данным местного или назначенного спонсором скрининга в центральной лаборатории):

   • Пропущенная мутация METex14, которые ранее лечились другим ингибитором (ами) MET или
   • Пропуск мутации METex14, которые получали 3 или более линий предшествующей системной терапии без ингибитора MET для распространенного НМРЛ или
   • Амплификация MET GCN ≥ 4 или соотношение MET/CEP7 ≥ 2) или
   • Сверхэкспрессия МЕТ (IHC2+).
6. Для исследования фазы II пациенты с пропуском мутации METex14 в образцах опухоли или цДНК (местное тестирование приемлемо для приемлемости, однако, если доступны результаты центральной лаборатории, отчет центральной лаборатории имеет преимущественную силу); все пациенты в исследовании фазы II будут иметь подтверждение пропускной мутации METex14 центральной лабораторией, назначенной спонсором, но этот результат не является обязательным для соответствия требованиям.
7. Наличие образца опухолевой ткани (либо свежей биопсии опухоли, либо архивного образца опухолевой ткани); для пациентов фазы II исследования (не обязательно для вводной проверки безопасности), если они проходят скрининг и включаются на основании результатов местного тестирования с пропуском METex14, образец опухолевой ткани должен быть доступен для тестирования в центральной лаборатории до C2D1; если результаты местного тестирования соответствуют требованиям, пациенты фазы Ib освобождаются от подтверждения в центральной лаборатории.

8. Для исследования фазы II пациенты не имеют права на химиотерапию или отказываются от химиотерапии после того, как были хорошо информированы или не достигли успеха в одной или двух предшествующих линиях системной терапии распространенного НМРЛ.

   • Неэффективность лечения определяется как подтвержденное прогрессирование заболевания или непереносимость лечения.
   • Поддерживающая терапия, назначаемая после химиотерапии первой линии, будет рассматриваться как часть первой линии, если она будет назначена пациентам с подтвержденным ответом или стабильным заболеванием до начала поддерживающей терапии.
   • Предыдущая неоадъювантная/адъювантная систематическая терапия будет считаться одной предшествующей линией лечения при условии, что заболевание рецидивировало в течение 12 месяцев после завершения неоадъювантной/адъювантной терапии.
9. Для исследования фазы II по крайней мере одно поддающееся измерению поражение в соответствии с RECIST 1.1. (Ранее облученное поражение может считаться целевым поражением только в том случае, если после облучения имеются явные признаки прогрессирования.)
10. Статус производительности ECOG (PS): 0-1.

11. Адекватный резерв костного мозга, функция почек и печени:

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 109/л;
    • гемоглобин ≥ 9 г/дл;
    • Количество тромбоцитов ≥ 75 × 109/л;
    • Общий билирубин сыворотки ≤ ВГН (≤ 3 × ВГН для пациентов с синдромом Жильбера);
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН (≤ 5,0 × ВГН для пациентов с метастазами в печень);

    • Клиренс креатинина (расчетное* или измеренное значение**) ≥ 50 мл/мин

      • Для расчетного значения клиренса креатинина (Ccr) соответствие требованиям следует определять по формуле Кокрофта-Голта:

        • Ccr у мужчин (мл/мим) = масса тела (кг) x (возраст 140 лет)/[72 x креатинин (мг/дл)]
        • Женский Ccr (мл/мин) = мужской Ccr x 0,85 ** Измеренное значение
    • Международное нормализованное отношение (МНО) < 1,3 (или < 3,0 при приеме антикоагулянтов)

Критерий исключения:

Пациенты, которые соответствуют любому из следующих критериев, должны быть исключены из исследования:

1. Пациенты с целевой активирующей мутацией EGFR, перестройкой ALK, перестройкой ROS1, мутацией BRAF или слиянием NTRK, которым доступны стандартные методы лечения.
2. Пациенты с симптоматическими метастазами в ЦНС, которые являются неврологически нестабильными, или пациенты с заболеванием ЦНС, требующим увеличения дозы стероидов. (Примечание: в исследовании могут участвовать пациенты с контролируемым метастазированием в ЦНС. Перед включением в исследование пациенты должны были закончить лучевую терапию или пройти операцию по поводу метастазов опухоли в ЦНС не менее чем за две недели до этого. Неврологическая функция пациентов должна быть в стабильном состоянии; при клиническом обследовании не обнаруживается новых неврологических нарушений, и при визуализирующих исследованиях ЦНС не обнаруживается новых проблем. Если пациентам необходимо использовать стероиды для лечения метастазов в ЦНС, терапевтическая доза стероидов должна оставаться стабильной в течение ≥ 3 месяцев, по крайней мере, за две недели до включения в исследование с лечебной дозой не более 4 мг дексаметазона в день или эквивалентной дозой стероидов.)
3. Предшествующее воздействие терапии, направленной на MET (за исключением пациентов, у которых был пропущен METex14 в исследовании фазы Ib).
4. Доказательства перенесенных или текущих первичных злокачественных новообразований, отличных от НМРЛ (за исключением немеланомного рака кожи, рака молочной железы in situ или карциномы шейки матки in situ и поверхностного рака мочевого пузыря, или другого рака, подвергавшегося радикальному лечению и без признаков заболевания в течение как минимум 5 лет) .

5. Субъекты с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием, в том числе:

   • Застойная сердечная недостаточность III класса по NYHA или выше;
   • История или текущие данные о серьезных неконтролируемых желудочковых аритмиях, требующих медикаментозной терапии;
   • Острый инфаркт миокарда, тяжелая или нестабильная стенокардия, коронарное или периферическое шунтирование артерии, полученные в течение 6 месяцев до первой дозы;
   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%;
   • Скорректированный интервал QT Фридериции (QTcF) > 460 мс на ЭКГ, проведенной во время скрининга;
   • Врожденный синдром удлиненного интервала QT, или любой известный анамнез torsade de pointes (TdP), или семейный анамнез необъяснимой внезапной смерти;
   • Клинически неконтролируемая артериальная гипертензия (после стандартного антигипертензивного лечения систолическое АД ≥ 140 мм рт.ст. и/или диастолическое АД ≥ 90 мм рт.ст.);
6. Любая нерешенная токсичность предшествующей терапии выше 1 степени CTCAE на момент начала исследуемого лечения, за исключением предшествующей алопеции и нейропатии 2 степени.

7. Известная ВИЧ-инфекция с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) в анамнезе, определяющим возможность инфицирования в течение последних 12 месяцев; активный гепатит В и гепатит С. Пациенты, результаты анализов которых соответствуют одному из следующих условий, не будут зачислены:

   • для пациентов в Китае и Японии с подтвержденным положительным результатом на антитела к ВИЧ. Для пациентов в США разрешается регистрировать пациентов с ВИЧ в анамнезе, но без истории СПИДа или СПИД-определяющей оппортунистической инфекции;

   • сывороточный HBsAg положительный и ДНК HBV > 200 МЕ/мл или 1000 копий/мл;

     - Для пациентов в Японии, чьи результаты антигена HBsAg отрицательные; однако, когда HBsAb или HBcAb положительны, могут быть зачислены пациенты, у которых ДНК HBV < 200 МЕ/мл или 1000 копий/мл.

   • антитела к ВГС в сыворотке и положительный результат на РНК ВГС.
8. Противораковая терапия (включая химиотерапию, таргетную терапию, биотерапию, гормональную терапию или другие исследуемые агенты) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого препарата или те, кто не выздоровел от побочных эффектов Эффект от такой терапии.
9. Радикальная лучевая терапия (включая лучевую терапию более 25% костного мозга) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого продукта или местная паллиативная лучевая терапия метастазов в кости в течение 2 недель.
10. Серьезное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до первой дозы исследуемого продукта.
11. Пациенты, которые должны получать лечение (определенный сильный ингибитор или индуктор CYP3A4 [приложение 6]; кроме того, следует избегать трав/добавок, содержащих бородавку продырявленную [Hypericum perforatum L.] и севильский апельсин и т. д.). которые запрещены во время исследования, и те, кто не может прекратить прием препаратов (например, антиаритмический препарат), что может привести к удлинению интервала QTc или пируэтной тахикардии. Кроме того, пациенты, которым необходимо лечение сильным ингибитором CYP2C8 и/или CYP2C9 [приложение 6] и субстратами или ингибитором транспортера [приложение 7], будут исключены из вводной части исследования, посвященной безопасности.
12. Любые заболевания или медицинские состояния, по усмотрению исследователя, которые могут быть нестабильными или влиять на их безопасность или соответствие требованиям исследования, включая трансплантацию органов, злоупотребление психотропными препаратами, злоупотребление алкоголем или злоупотребление наркотиками в анамнезе.
13. Другие серьезные заболевания или медицинские состояния по усмотрению исследователя, которые могут повлиять на результаты исследования, включая, помимо прочего, серьезную инфекцию, диабет, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания или заболевания легких.
14. Пациенты с интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ), лекарственно-индуцированным ИЗЛ, радиационным пневмонитом, требующим лечения стероидами, или любыми признаками клинически активной ИЗЛ в анамнезе.
15. Беременные или кормящие пациенты. Беременностью называют состояние женщины между оплодотворением и концом беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом ХГЧ (> 5 мМЕ/мл). Кормящая грудью женщина может получить право на участие в этом исследовании, если она прекратит грудное вскармливание, однако она не может возобновить грудное вскармливание после завершения исследуемого лечения.
16. Мужчина и женщина с детородным потенциалом (WOCBP, см. приложение 3), не использующие эффективную контрацепцию (см. приложение 3) во время исследования и в течение 6 месяцев после окончания лечения