Valutazione dell'antitumorale e della sicurezza di Glumetinib in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule c-MET positivo

Criterio di inclusione:

1. Fornire il consenso informato volontariamente.
2. Pazienti di sesso maschile e femminile di età ≥ 18 anni (o che hanno raggiunto la maggiore età secondo le leggi e i regolamenti locali, se l'età è > 18 anni).
3. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di NSCLC incluso PSC.
4. Pazienti con NSCLC in stadio IIIb o IIIc che non sono candidati a resezione chirurgica definitiva o chemioradioterapia concomitante o pazienti con NSCLC in stadio IV (AJCC versione 8).

5. Per lo studio di fase Ib, i pazienti devono essere portatori di almeno una delle seguenti alterazioni MET (mediante screening del laboratorio centrale locale o designato dallo sponsor):

   • mutazione skipping METex14 che era stata precedentemente trattata con altri inibitori MET o
   • Mutazione skipping METex14 che aveva ricevuto 3 o più linee di terapie sistemiche precedenti senza inibitore MET per il NSCLC avanzato o
   • Amplificazione MET GCN ≥ 4 o rapporto MET/CEP7 ≥ 2) o
   • Sovraespressione MET (IHC2+).
6. Per lo studio di fase II, pazienti con mutazione skipping METex14 in campioni di tumore o ctDNA (il test locale è accettabile per l'ammissibilità, tuttavia se i risultati del laboratorio centrale sono disponibili, prevarrà il referto del laboratorio centrale); tutti i pazienti nello studio di Fase II avranno conferma della mutazione skipping METex14 da parte del laboratorio centrale designato dallo sponsor, ma questo risultato non è necessario per l'ammissibilità.
7. Disponibilità di campione di tessuto tumorale (biopsia tumorale fresca o campione di tessuto tumorale archiviato); per i pazienti dello studio di fase II (non obbligatorio per il run-in di sicurezza), se sottoposti a screening e arruolati sulla base dei risultati dei test locali di METex14 skipping, il campione di tessuto tumorale deve essere disponibile per i test del laboratorio centrale prima di C2D1; se i risultati dei test locali soddisfano i requisiti, i pazienti della fase Ib sono esentati dalla conferma del laboratorio centrale.

8. Per lo studio di fase II, i pazienti non sono idonei per la chemioterapia o rifiutano la chemioterapia dopo essere stati ben informati o hanno fallito una o due precedenti linee di terapie sistemiche per il NSCLC avanzato.

   • Il fallimento del trattamento è definito come la progressione documentata della malattia o l'intolleranza al trattamento.
   • La terapia di mantenimento somministrata dopo la chemioterapia di prima linea sarà considerata parte della prima linea se somministrata a pazienti con risposta documentata o malattia stabile prima di iniziare la terapia di mantenimento.
   • Le precedenti terapie sistematiche neoadiuvanti/adiuvanti conteranno come una precedente linea di trattamento, a condizione che la malattia si sia ripresentata entro 12 mesi dal completamento della terapia neoadiuvante/adiuvante.
9. Per lo studio di fase II, almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1. (Una lesione del sito precedentemente irradiata può essere considerata come lesione bersaglio solo se vi è un chiaro segno di progressione dopo l'irradiazione.)
10. Stato delle prestazioni ECOG (PS): 0-1.

11. Adeguata riserva di midollo osseo, funzionalità renale ed epatica:

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L;
    • Emoglobina ≥ 9 g/dL;
    • Conta piastrinica ≥ 75 × 109/L;
    • Bilirubina totale sierica ≤ ULN (≤ 3 × ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert);
    • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5,0 × ULN per i pazienti con metastasi epatiche);

    • Clearance della creatinina (valore calcolato* o misurato**) ≥ 50 mL/min

      • Per il valore calcolato della clearance della creatinina (Ccr), l'idoneità deve essere determinata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault:

        • Ccr maschile (mL/mim) = peso corporeo (kg) x (140 anni)/[72 x creatinina (mg/dL)]
        • Ccr femminile (mL/min) = Ccr maschile x 0,85 ** Un valore misurato
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,3 (o < 3,0 se in terapia anticoagulante)

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri devono essere esclusi dallo studio:

1. Pazienti con mutazione EGFR attivante mirabile, riarrangiamento ALK, riarrangiamento ROS1, mutazione BRAF o fusione NTRK che dispongono di terapie standard disponibili.
2. Pazienti con metastasi sintomatiche del SNC che sono neurologicamente instabili o coloro che hanno una malattia del SNC che richiede un aumento della dose di steroidi. (Nota: i pazienti con metastasi controllate del sistema nervoso centrale possono partecipare allo studio. Prima di entrare nello studio, i pazienti devono aver terminato la radioterapia o essere stati operati per metastasi tumorali del SNC almeno due settimane prima. La funzione neurologica dei pazienti deve essere in uno stato stabile; nessun nuovo deficit neurologico viene riscontrato durante l'esame clinico e nessun nuovo problema viene riscontrato durante gli esami di imaging del SNC. Se i pazienti hanno bisogno di usare steroidi per trattare le metastasi del SNC, la dose terapeutica di steroidi deve essere stabile per ≥ 3 mesi almeno due settimane prima di entrare nello studio con una dose di trattamento non superiore a 4 mg di desametasone al giorno o una dose equivalente di steroidi.)
3. Precedente esposizione a terapia diretta al MET (ad eccezione dei pazienti che ospitano METex14 saltati nello studio di Fase Ib).
4. Evidenza di tumori maligni primari pregressi o in corso diversi dal NSCLC (ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma, del carcinoma mammario in situ o del carcinoma cervicale in situ e del carcinoma vescicale superficiale o di altri tumori trattati in modo curativo e senza evidenza di malattia da almeno 5 anni) .

5. Soggetti con malattie cardiovascolari clinicamente significative, tra cui:

   • Insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA III o superiore;
   • Anamnesi o evidenza attuale di gravi aritmie ventricolari non controllate che richiedono terapia farmacologica;
   • Infarto miocardico acuto, angina pectoris grave o instabile, bypass coronarico o arterioso periferico ricevuto entro 6 mesi prima della prima dose;
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%;
   • Intervallo QT corretto di Fridericia (QTcF) > 460 ms su ECG condotto durante lo screening;
   • Sindrome congenita del QT lungo, o qualsiasi storia nota di torsione di punta (TdP), o storia familiare di morte improvvisa inspiegabile;
   • Ipertensione clinicamente non controllata (dopo trattamento antipertensivo standard, pressione arteriosa sistolica ≥ 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg);
6. Eventuali tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia superiore al grado 1 CTCAE al momento dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia precedente di grado 2.

7. Infezione da HIV nota con una storia di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) che definisce opportunità di infezione negli ultimi 12 mesi; epatite attiva B ed epatite C. I pazienti i cui risultati del test soddisfano uno dei seguenti criteri non saranno arruolati:

   • per i pazienti in Cina e Giappone, positività confermata per gli anticorpi dell'HIV. Per i pazienti negli Stati Uniti, possono essere arruolati pazienti con una storia di HIV ma nessuna storia di AIDS o un'infezione opportunistica che definisce l'AIDS;

   • siero HBsAg positivo e HBV DNA>200 UI/ml o 1000 copie/ml;

     - Per i pazienti in Giappone, i cui risultati sono negativi per l'antigene HBsAg; tuttavia, quando HBsAb o HBcAb sono positivi, potrebbero essere arruolati i pazienti con HBV DNA < 200 UI/ml o 1000 copie/ml.

   • anticorpo sierico HCV e HCV RNA positivi.
8. Terapia antitumorale (inclusa chemioterapia, terapia mirata, bioterapia, terapia ormonale o altri agenti sperimentali) entro 4 settimane o 5 volte l'emivita (qualunque sia più breve) prima della prima dose del farmaco in studio o che non si sono ripresi dal lato effetto di tale terapia.
9. Radioterapia radicale (compresa la radioterapia per oltre il 25% del midollo osseo) entro 4 settimane prima della prima dose del prodotto sperimentale o ha ricevuto radioterapia palliativa locale per metastasi ossee entro 2 settimane.
10. Interventi chirurgici importanti o lesioni traumatiche significative nei 28 giorni precedenti la prima dose del prodotto sperimentale.
11. Pazienti che devono ricevere un trattamento (decisamente un forte inibitore o induttore del CYP3A4 [appendice 6]; inoltre, dovrebbero essere evitati anche i prodotti erboristici/integratori contenenti la verruca di San Giovanni [Hypericum perforatum L.] e l'arancia di Siviglia ecc.) vietato durante lo studio e coloro che non possono sospendere i farmaci (ad es. agente antiaritmico) che può portare al prolungamento dell'intervallo QTc o alla torsione di punta. Inoltre, i pazienti che devono ricevere un trattamento con un forte inibitore per CYP2C8 e/o CYP2C9 [appendice 6] e substrati o inibitore per il trasportatore [appendice 7] saranno esclusi nella parte di sicurezza dello studio.
12. Qualsiasi malattia o condizione medica, a discrezione dello sperimentatore, che potrebbe essere instabile o influenzare la loro sicurezza o la conformità allo studio, inclusi trapianto di organi, abuso di farmaci psicotropi, abuso di alcol o storia di abuso di droghe.
13. Altre gravi malattie o condizioni mediche a discrezione dello sperimentatore, che possono influenzare i risultati dello studio, inclusi ma non limitati a infezioni gravi, diabete, malattie cardiovascolari e cerebrovascolari o malattie polmonari.
14. Pazienti con una storia di malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva.
15. Pazienti in gravidanza o in allattamento. La gravidanza si riferisce allo stato di una donna tra la fecondazione e la fine della gravidanza confermata dal test hCG di laboratorio positivo (> 5 mIU/mL). La donna che allatta al seno può diventare ammissibile per questo studio se interrompe l'allattamento al seno, tuttavia, non può ricominciare l'allattamento al seno o dopo il completamento del trattamento in studio.
16. Uomo e donna in età fertile (WOCBP fare riferimento all'appendice 3) che non usano una contraccezione efficace (fare riferimento all'appendice 3) durante lo studio ed entro 6 mesi dopo la fine del trattamento