A glumetinib daganatellenes és biztonságosságának értékelése c-MET-pozitív, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Önként adjon tájékozott beleegyezést.
2. Férfi és női betegek ≥ 18 éves (vagy a helyi törvények és előírások szerint nagykorúak, ha életkoruk > 18 év).
3. Az NSCLC szövettani vagy citológiailag megerősített diagnózisa, beleértve a PSC-t is.
4. IIIb vagy IIIc stádiumú NSCLC-ben szenvedő betegek, akik nem jelöltek végleges sebészeti reszekcióra vagy egyidejű kemoradiációra, vagy IV. stádiumú NSCLC-ben szenvedő betegek (AJCC 8-as verzió).

5. Az Ib fázisú vizsgálat során a betegeknek az alábbi MET-elváltozások közül legalább egyet el kell viselniük (helyi vagy a szponzor által kijelölt központi laboratóriumi szűréssel):

   • METex14 kihagyó mutáció, aki korábban más MET-gátló(k)kal kezelt, ill
   • METex14 kihagyó mutációt, akik 3 vagy több vonallal korábban szisztémás kezelésben részesültek MET-gátló nélkül az előrehaladott NSCLC vagy
   • MET amplifikáció GCN ≥ 4 vagy MET/CEP7 arány ≥ 2) vagy
   • MET-túlexpresszió (IHC2+).
6. Fázis II. vizsgálatnál a METex14 mutációt kihagyó betegek daganatos vagy ctDNS mintában (helyi vizsgálat elfogadható, de ha a központi laboratórium eredményei rendelkezésre állnak, akkor a központi laboratórium jelentése az irányadó); A II. fázisú vizsgálatban részt vevő összes betegnél meg kell erősíteni a METex14 kihagyó mutációt a szponzor által kijelölt központi laboratórium, de ez az eredmény nem szükséges a jogosultsághoz.
7. Daganatos szövetminta rendelkezésre állása (akár friss tumorbiopszia, akár archív tumorszövetminta); fázis II. vizsgálatban részt vevő betegek esetében (a biztonsági bejáratáshoz nem kötelező), ha a METex14 kihagyás helyi vizsgálati eredményei alapján szűrik és beiratkoznak, a tumorszövetmintának rendelkezésre kell állnia központi laboratóriumi vizsgálathoz a C2D1 előtt; Ha a helyi vizsgálati eredmények megfelelnek a követelményeknek, az Ib fázisú betegek mentesülnek a központi laboratórium megerősítése alól.

8. A II. fázisú vizsgálatban a betegek nem jogosultak kemoterápiára, vagy visszautasítják a kemoterápiát, miután jól tájékozottak, vagy egy vagy két korábbi szisztémás terápia során sikertelennek bizonyultak az előrehaladott NSCLC-ben.

   • A kezelés sikertelensége a betegség dokumentált progressziója vagy a kezelés iránti intolerancia.
   • Az első vonalbeli kemoterápia után adott fenntartó terápia az első vonal részének tekintendő, ha dokumentáltan reagáló vagy stabil betegségben szenvedő betegeknek adják a fenntartó terápia megkezdése előtt.
   • A korábbi neoadjuváns/adjuváns szisztematikus terápiák egy korábbi kezelési vonalnak számítanak, feltéve, hogy a betegség a neoadjuváns/adjuváns terápia befejezését követő 12 hónapon belül kiújult.
9. A II. fázisú vizsgálathoz legalább egy mérhető elváltozás a RECIST 1.1 szerint. (Egy korábban besugárzott hely elváltozás csak akkor számítható célléziónak, ha a besugárzás óta a progresszió egyértelmű jele van.)
10. ECOG teljesítmény állapota (PS): 0-1.

11. Megfelelő csontvelő-tartalék, vese- és májfunkció:

    • Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 × 109/L;
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dl;
    • Thrombocytaszám ≥ 75 × 109/L;
    • A szérum összbilirubin értéke ≤ ULN (≤ 3 × ULN Gilbert-szindrómás betegeknél);
    • aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5,0 × ULN májmetasztázisban szenvedő betegeknél);

    • Kreatinin-clearance (számított* vagy mért érték**) ≥ 50 ml/perc

      • A számított kreatinin-clearance (Ccr) értékhez a jogosultságot a Cockcroft-Gault képlet segítségével kell meghatározni:

        • Férfi Ccr (mL/mim) = testtömeg (kg) x (140 éves kor)/[72 x kreatinin (mg/dl)]
        • Női Ccr (mL/perc) = férfi Ccr x 0,85 ** Mért érték
    • Nemzetközi normalizált arány (INR) < 1,3 (vagy < 3,0, ha véralvadásgátló kezelés alatt áll)

Kizárási kritériumok:

Az alábbi kritériumok bármelyikének megfelelő betegeket ki kell zárni a vizsgálatból:

1. Célozható aktiváló EGFR-mutációban, ALK-átrendeződésben, ROS1-átrendeződésben, BRAF-mutációban vagy NTRK-fúzióban szenvedő betegek, akik rendelkeznek a rendelkezésre álló standard ellátási terápiákkal.
2. Olyan betegek, akiknek tüneti központi idegrendszeri metasztázisuk van, ami neurológiailag instabil, vagy olyan központi idegrendszeri betegségben szenvednek, amely a szteroid adagjának emelését igényli. (Megjegyzés: A kontrollált központi idegrendszeri áttéttel rendelkező betegek részt vehetnek a vizsgálatban. A vizsgálatba való belépés előtt a betegeknek be kell fejezniük a sugárkezelést, vagy legalább két héttel korábban meg kell műteni a központi idegrendszeri daganat áttét miatt. A betegek neurológiai funkciójának stabilnak kell lennie; a klinikai vizsgálat során nem találnak új neurológiai hiányt, és a központi idegrendszeri képalkotó vizsgálatok során sem. Ha a betegeknek szteroidokat kell alkalmazniuk a központi idegrendszeri metasztázisok kezelésére, a szteroid terápiás dózisának legalább 3 hónapig stabilnak kell lennie legalább két héttel a vizsgálat megkezdése előtt, a kezelési dózis legfeljebb napi 4 mg dexametazon vagy azzal egyenértékű szteroid dózis.)
3. MET-irányított terápia előtti expozíció (kivéve azokat a betegeket, akiknél a METex14 kihagyta az Ib fázisú vizsgálatot).
4. Az NSCLC-n kívüli korábbi vagy jelenlegi elsődleges rosszindulatú daganatok bizonyítéka (kivéve a nem melanómás bőrrákot, az in situ emlőrákot vagy az in situ méhnyakrákot és a felületes húgyhólyagrákot, vagy más, gyógyítólag kezelt és legalább 5 éve betegségre utaló jelet nem mutató rákot) .

5. Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségben szenvedő alanyok, beleértve:

   • NYHA III. vagy magasabb osztályú pangásos szívelégtelenség;
   • Súlyos, nem kontrollált kamrai aritmiák anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékaiban, amelyek gyógyszeres kezelést igényelnek;
   • Akut szívinfarktus, súlyos vagy instabil angina pectoris, koszorúér vagy perifériás artéria bypass graft, amelyet az első adagot megelőző 6 hónapon belül kaptak;
   • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%;
   • Fridericia korrigált QT-intervalluma (QTcF) > 460 ms a szűrés során végzett EKG-n;
   • Veleszületett hosszú QT-szindróma, vagy bármely ismert torsade de pointes (TdP) anamnézisében, vagy a családban előfordult megmagyarázhatatlan hirtelen halál;
   • Klinikailag nem kontrollált magas vérnyomás (standard vérnyomáscsökkentő kezelés után, a szisztolés vérnyomás ≥ 140 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás ≥ 90 Hgmm);
6. Bármilyen, a korábbi kezelésből származó megoldatlan toxicitás, amely a CTCAE 1. fokozatnál nagyobb a vizsgálati kezelés megkezdésekor, kivéve az alopecia és a 2. fokozatú korábbi neuropátia.

7. Ismert HIV-fertőzés, a kórelőzményben szerzett szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) meghatározó fertőzése az elmúlt 12 hónapban; aktív hepatitis B és hepatitis C. Azok a betegek, akiknek a vizsgálati eredményei megfelelnek a következők valamelyikének, nem kerülnek felvételre:

   • Kínában és Japánban igazolt HIV antitest pozitív. Az Egyesült Államokban élő betegek esetében engedélyezett a HIV-fertőzött betegek felvétele, de nem szerepel AIDS vagy AIDS-meghatározó opportunista fertőzés;

   • szérum HBsAg pozitív és HBV DNS > 200 IU/ml vagy 1000 kópia/ml;

     - Japánban élő betegeknek, akiknek eredménye HBsAg antigén negatív; Ha azonban HBsAb vagy HBcAb pozitív, azokat a betegeket is be lehetett vonni, akiknek a HBV DNS-e < 200 NE/ml vagy 1000 kópia/ml.

   • szérum HCV antitest és HCV RNS pozitív.
8. Rákellenes terápia (beleértve a kemoterápiát, célzott terápiát, bioterápiát, hormonterápiát vagy egyéb vizsgált szereket) a vizsgált gyógyszer első adagja előtti 4 héten belül vagy a felezési idő 5-szöröse (amelyik rövidebb) a vizsgált gyógyszer első adagja előtt, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen terápia hatása.
9. Radikális sugárterápia (beleértve a 25% feletti csontvelő sugárkezelését is) a vizsgálati készítmény első adagját megelőző 4 héten belül, vagy 2 héten belül helyi palliatív sugárkezelésben részesült csontáttétek miatt.
10. Nagy műtéten vagy jelentős traumás sérülésen esett át a vizsgálati készítmény első adagját megelőző 28 napon belül.
11. Azok a betegek, akiknek kezelést kell kapniuk (határozott erős CYP3A4 gátló vagy induktor [6. függelék]; ezenkívül kerülni kell az orbáncszemölcsöt [Hypericum perforatum L.] és Sevillia narancsot stb. tartalmazó gyógynövényeket/kiegészítőket is.) a vizsgálat ideje alatt tilos, és azoknak, akik nem hagyhatják abba a kábítószer szedését (pl. antiarrhythmiás szer), amely QTc-szakasz megnyúlásához vagy torsade de pointeshez vezethet. Ezen túlmenően, azokat a betegeket, akiknek erős CYP2C8 és/vagy CYP2C9 inhibitorral [6. függelék] és szubsztrátokkal vagy transzporter inhibitorokkal [7. függelék] kell kezelésben részesülniük, a vizsgálat biztonsági bevezető részéből kizárásra kerülnek.
12. Bármilyen betegség vagy egészségügyi állapot, a vizsgáló belátása szerint, amely instabil lehet, vagy befolyásolhatja a biztonságukat vagy a vizsgálati megfelelést, beleértve a szervátültetést, a pszichotróp gyógyszerekkel való visszaélést, az alkohollal való visszaélést vagy a kábítószerrel való visszaélést.
13. Egyéb súlyos betegségek vagy egészségügyi állapotok a vizsgáló belátása szerint, amelyek befolyásolhatják a vizsgálati eredményeket, beleértve, de nem kizárólagosan, súlyos fertőzést, cukorbetegséget, szív- és érrendszeri és agyi érrendszeri betegségeket vagy tüdőbetegséget.
14. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében intersticiális tüdőbetegség (ILD), gyógyszer által kiváltott ILD, sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás, illetve klinikailag aktív ILD bármilyen bizonyítéka szerepel.
15. Terhes vagy szoptató betegek. A terhesség a nőnek a megtermékenyítés és a terhesség vége közötti állapotát jelenti, amelyet pozitív laboratóriumi hCG teszt (> 5 mIU/ml) igazol. A szoptató nő akkor válhat jogosulttá ebbe a vizsgálatba, ha abbahagyja a szoptatást, azonban a szoptatást a vizsgálati kezelés befejezése után nem tudja újraindítani.
16. Fogamzóképes férfi és nő (WOCBP hivatkozás a 3. függelékre), akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást (lásd a 3. mellékletet) a vizsgálat során és a kezelés befejezését követő 6 hónapon belül