Bedömning av antitumör och säkerhet i glumetinib hos patienter med c-MET-positiv icke-småcellig lungcancer

Inklusionskriterier:

1. Ge informerat samtycke frivilligt.
2. Manliga och kvinnliga patienter ≥ 18 år (eller har uppnått myndig ålder enligt lokala lagar och förordningar, om åldern är > 18 år).
3. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av NSCLC inklusive PSC.
4. Patienter med stadium IIIb eller IIIc NSCLC som inte är kandidater för definitiv kirurgisk resektion eller samtidig kemoradiation eller patienter med stadium IV NSCLC (AJCC version 8).

5. För fas Ib-studien bör patienterna bära på minst en av följande MET-förändringar (genom lokal eller sponsorutsedd central laboratoriescreening):

   • METex14 hoppar över mutation som tidigare hade behandlats med andra MET-hämmare eller
   • METex14 skipping mutation som hade fått 3 eller fler rader tidigare systemiska terapier utan MET-hämmare för avancerad NSCLC eller
   • MET-förstärkning GCN ≥ 4 eller MET/CEP7-förhållande ≥ 2) eller
   • MET överuttryck (IHC2+).
6. För fas II-studien, patienter med METex14 hoppar över mutation i tumör- eller ctDNA-prover (lokal testning är godtagbar för berättigande, men om resultaten från det centrala laboratoriet är tillgängliga ska det centrala laboratoriets rapport ha företräde); alla patienter i fas II-studien kommer att få bekräftelse på att METex14 hoppar över mutation av ett sponsorutsett centrallaboratorium, men detta resultat är inte nödvändigt för kvalificering.
7. Tillgänglighet av tumörvävnadsprov (antingen färsk tumörbiopsi eller arkivtumörvävnadsprov); för patienter i fas II-studien (inte obligatoriskt för säkerhetsinkörning), om screening och inskrivning baserat på lokala testresultat av METex14-hoppning, måste tumörvävnadsprovet vara tillgängligt för central laboratorietestning före C2D1; om lokala testresultat uppfyller kraven, är patienter i fas Ib undantagna från centrallaboratoriet bekräfta.

8. För fas II-studien är patienter inte kvalificerade för kemoterapi eller vägrar kemoterapi efter att ha varit välinformerade eller har misslyckats med en eller två tidigare rader av systemiska behandlingar för avancerad NSCLC.

   • Behandlingssvikt definieras som dokumenterad sjukdomsprogression eller intolerans mot behandling.
   • Underhållsbehandling som ges efter första linjens kemoterapi kommer att övervägas som en del av första linjen om den ges till patienter med dokumenterat svar eller stabil sjukdom innan underhållsbehandlingen påbörjas.
   • Tidigare neoadjuvant/adjuvant systematisk terapi kommer att räknas som en tidigare behandlingslinje, förutsatt att sjukdomen återkom inom 12 månader efter avslutad neoadjuvant/adjuvant terapi.
9. För fas II-studien, minst en mätbar lesion enligt RECIST 1.1. (En tidigare bestrålad platsskada får endast räknas som en målskada om det finns tydliga tecken på progress efter bestrålningen.)
10. ECOG Performance Status (PS): 0-1.

11. Tillräcklig benmärgsreserv, njur- och leverfunktion:

    • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 × 109/L;
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dL;
    • Trombocytantal ≥ 75 × 109/L;
    • Totalt serumbilirubin ≤ ULN (≤ 3 × ULN för patienter med Gilberts syndrom);
    • Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5,0 × ULN för patienter med levermetastaser);

    • Kreatininclearance (beräknat* eller uppmätt värde**) ≥ 50 mL/min

      • För beräknat kreatininclearance-värde (Ccr) bör kvalificeringen bestämmas med Cockcroft-Gault-formeln:

        • Manlig Ccr (mL/mim) = kroppsvikt (kg) x (140-ålder)/[72 x kreatinin (mg/dL)]
        • Hon Ccr (mL/min) = manlig Ccr x 0,85 ** Ett uppmätt värde
    • Internationellt normaliserat förhållande (INR) < 1,3 (eller < 3,0 om på antikoagulering)

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller något av följande kriterier ska uteslutas från studien:

1. Patienter med målbar aktiverande EGFR-mutation, ALK-omläggning, ROS1-omläggning, BRAF-mutation eller NTRK-fusion som har tillgängliga standardbehandlingar.
2. Patienter som har symtomatisk CNS-metastas som är neurologiskt instabil eller de som har CNS-sjukdom som kräver ökning av dosen av steroid. (Obs: Patienter med kontrollerad CNS-metastasering kan delta i prövningen. Innan de går in i studien ska patienterna ha avslutat strålbehandlingen, eller ha opererats för CNS-tumörmetastaser minst två veckor innan. Patienternas neurologiska funktion måste vara i stabilt tillstånd; inget nytt neurologiskt underskott hittas vid klinisk undersökning och inga nya problem hittas vid CNS-avbildningsundersökningar. Om patienter behöver använda steroider för att behandla CNS-metastaser, bör den terapeutiska dosen av steroid vara stabil i ≥ 3 månader minst två veckor innan studien påbörjas med behandlingsdos som inte överstiger dexametason 4 mg dagligen eller motsvarande dos steroider.)
3. Tidigare exponering för MET-inriktad terapi (förutom patienter som hyser METex14-hopp i fas Ib-studien).
4. Bevis på tidigare eller nuvarande primära maligniteter andra än NSCLC (förutom för icke-melanom hudcancer, in situ bröstcancer eller in situ cervixcancer och ytlig blåscancer, eller annan cancer behandlad botande och utan tecken på sjukdom under minst 5 år) .

5. Patienter med kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom, inklusive:

   • NYHA klass III eller högre kongestiv hjärtsvikt;
   • Historik eller aktuella tecken på allvarliga okontrollerade ventrikulära arytmier som kräver läkemedelsbehandling;
   • Akut hjärtinfarkt, svår eller instabil angina pectoris, kransartär eller perifer artär bypass-transplantat som erhållits inom 6 månader före den första dosen;
   • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %;
   • Fridericias korrigerade QT-intervall (QTcF) > 460 ms på EKG utfört under screening;
   • Medfödd långt QT-syndrom, eller någon känd historia av torsade de pointes (TdP), eller familjehistoria med oförklarlig plötslig död;
   • Kliniskt okontrollerad hypertoni (efter standard antihypertensiv behandling, systoliskt blodtryck ≥ 140 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥ 90 mmHg);
6. Eventuella olösta toxiciteter från tidigare behandling större än CTCAE grad 1 vid tidpunkten för start av studiebehandlingen med undantag för alopeci och grad 2 tidigare neuropati.

7. Känd HIV-infektion med en historia av förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-definierande möjlighetsinfektion inom de senaste 12 månaderna; aktiv hepatit B och hepatit C. Patienter vars testresultat uppfyller något av följande kommer inte att registreras:

   • för patienter i Kina och Japan, bekräftad HIV-antikropp positiv. För patienter i USA tillåts patienter med en historia av HIV men ingen historia av AIDS eller en AIDS-definierande opportunistisk infektion registreras;

   • serum HBsAg-positivt och HBV-DNA >200 IE/ml eller 1000 kopior/ml;

     - För patienter i Japan, vars resultat är HBsAg-antigennegativa; Men när HBsAb eller HBcAb är positiva kan patienter vars HBV-DNA < 200 IE/ml eller 1 000 kopior/ml registreras.

   • serum HCV antikropp och HCV RNA positiv.
8. Anticancerterapi (inklusive kemoterapi, riktad terapi, bioterapi, hormonbehandling eller andra prövningsmedel) inom 4 veckor eller 5 gånger efter halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före den första dosen av studieläkemedlet eller som inte har återhämtat sig från sidan effekten av sådan terapi.
9. Radikal strålbehandling (inklusive strålbehandling för över 25 % benmärg) inom 4 veckor före den första dosen av prövningsprodukten eller mottagit lokal palliativ strålbehandling för benmetastaser inom 2 veckor.
10. Större operation eller haft betydande traumatisk skada inom 28 dagar före den första dosen av prövningsprodukten.
11. Patienter som måste få behandling (definitivt stark CYP3A4-hämmare eller inducerare [bilaga 6]; dessutom bör även örter/kosttillskott som innehåller johannesvårta [Hypericum perforatum L.] och Sevillia orange etc. undvikas.) som är förbjudet under studien och de som inte kan sluta med droger (t.ex. antiarytmiskt medel) som kan leda till QTc-intervallförlängning eller torsade de pointes. Dessutom kommer patienter som måste få behandling av en stark hämmare för CYP2C8 och/eller CYP2C9 [bilaga 6] och substrat eller hämmare för transportör [bilaga 7] att uteslutas i säkerhetsinkörningsdelen av studien.
12. Alla sjukdomar eller medicinska tillstånd, enligt utredarens gottfinnande, som kan vara instabila eller påverka deras säkerhet eller studieefterlevnad, inklusive organtransplantation, missbruk av psykotropa läkemedel, alkoholmissbruk eller historia av drogmissbruk.
13. Andra allvarliga sjukdomar eller medicinska tillstånd enligt utredarens gottfinnande som kan påverka studieresultaten, inklusive men inte begränsat till allvarlig infektion, diabetes, hjärt- och kärlsjukdomar eller lungsjukdomar.
14. Patienter med en historia av interstitiell lungsjukdom (ILD), läkemedelsinducerad ILD, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller några tecken på kliniskt aktiv ILD.
15. Gravida eller ammande patienter. Graviditet avser tillståndet hos en kvinna mellan befruktning och slutet av graviditeten bekräftat med positivt laboratorie-hCG-test (> 5 mIU/ml). Ammande kvinna kan bli berättigad till denna studie om hon slutar amma, men kan inte återuppta amningen på/efter avslutad studiebehandling.
16. Man och kvinna i fertil ålder (WOCBP se bilaga 3) som inte använder effektiv preventivmedel (se bilaga 3) under prövningen och inom 6 månader efter avslutad behandling