Bewertung von Antitumor und Sicherheit von Glumetinib bei Patienten mit c-MET-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Geben Sie freiwillig eine informierte Einwilligung ab.
2. Männliche und weibliche Patienten ≥ 18 Jahre (oder Volljährigkeit gemäß den örtlichen Gesetzen und Vorschriften, wenn das Alter > 18 Jahre beträgt).
3. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von NSCLC einschließlich PSC.
4. Patienten mit NSCLC im Stadium IIIb oder IIIc, die keine Kandidaten für eine definitive chirurgische Resektion oder gleichzeitige Radiochemotherapie sind, oder Patienten mit NSCLC im Stadium IV (AJCC Version 8).

5. Für Phase-Ib-Studien sollten Patienten mindestens eine der folgenden MET-Veränderungen aufweisen (durch lokales oder vom Sponsor benanntes zentrales Laborscreening):

   • METex14-Skipping-Mutation, die zuvor mit anderen MET-Inhibitoren behandelt wurden, oder
   • METex14-Skipping-Mutation, die 3 oder mehr Linien vorherige systemische Therapien ohne MET-Inhibitor für das fortgeschrittene NSCLC erhalten hatten oder
   • MET-Amplifikation GCN ≥ 4 oder MET/CEP7-Verhältnis ≥ 2) oder
   • MET-Überexpression (IHC2+).
6. Für Phase-II-Studien Patienten mit METex14-Skipping-Mutation in Tumor- oder ctDNA-Proben (lokale Tests sind für die Eignung akzeptabel, wenn jedoch die Ergebnisse des Zentrallabors verfügbar sind, hat der Bericht des Zentrallabors Vorrang); Alle Patienten in der Phase-II-Studie haben eine Bestätigung der METex14-Skipping-Mutation durch das vom Sponsor benannte Zentrallabor, aber dieses Ergebnis ist für die Eignung nicht erforderlich.
7. Verfügbarkeit einer Tumorgewebeprobe (entweder frische Tumorbiopsie oder archivierte Tumorgewebeprobe); für Patienten der Phase-II-Studie (nicht obligatorisch für Sicherheits-Run-in), wenn sie auf der Grundlage lokaler Testergebnisse von METex14-Skipping gescreent und aufgenommen werden, muss die Tumorgewebeprobe für zentrale Labortests vor C2D1 verfügbar sein; Wenn lokale Testergebnisse den Anforderungen entsprechen, werden Patienten der Phase Ib vom Zentrallabor bestätigt.

8. Für Phase-II-Studien kommen Patienten für eine Chemotherapie nicht in Frage oder lehnen eine Chemotherapie ab, nachdem sie gut informiert waren oder eine oder zwei vorherige Linien systemischer Therapien für das fortgeschrittene NSCLC nicht bestanden haben.

   • Therapieversagen ist definiert als dokumentierte Krankheitsprogression oder Intoleranz gegenüber der Behandlung.
   • Eine Erhaltungstherapie nach einer Erstlinien-Chemotherapie wird als Teil der Erstlinien-Chemotherapie betrachtet, wenn sie Patienten mit dokumentiertem Ansprechen oder stabiler Erkrankung vor Beginn der Erhaltungstherapie verabreicht wird.
   • Vorherige neoadjuvante/adjuvante systematische Therapien werden als eine vorherige Behandlungslinie gezählt, vorausgesetzt, dass die Krankheit innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der neoadjuvanten/adjuvanten Therapie erneut aufgetreten ist.
9. Für Phase-II-Studien mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1. (Eine zuvor bestrahlte Läsion an der Stelle darf nur dann als Zielläsion gezählt werden, wenn es seit der Bestrahlung deutliche Anzeichen einer Progression gibt.)
10. ECOG-Leistungsstatus (PS): 0-1.

11. Ausreichende Knochenmarkreserve, Nieren- und Leberfunktion:

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/l;
    • Hämoglobin ≥ 9 g/dl;
    • Thrombozytenzahl ≥ 75 × 109/l;
    • Gesamtbilirubin im Serum ≤ ULN (≤ 3 × ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom);
    • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5,0 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen);

    • Kreatinin-Clearance (berechneter* oder gemessener Wert**) ≥ 50 ml/min

      • Für den berechneten Wert der Kreatinin-Clearance (Ccr) sollte die Eignung anhand der Cockcroft-Gault-Formel bestimmt werden:

        • Männliche CCR (ml/mim) = Körpergewicht (kg) x (140-Alter)/[72 x Kreatinin (mg/dl)]
        • Weibliche CCR (ml/min) = Männliche CCR x 0,85 ** Ein gemessener Wert
    • International Normalized Ratio (INR) < 1,3 (oder < 3,0 bei Antikoagulation)

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studie ausgeschlossen:

1. Patienten mit zielgerichteter aktivierender EGFR-Mutation, ALK-Umlagerung, ROS1-Umlagerung, BRAF-Mutation oder NTRK-Fusion, für die Standardtherapien verfügbar sind.
2. Patienten mit symptomatischen ZNS-Metastasen, die neurologisch instabil sind, oder Patienten mit ZNS-Erkrankungen, die eine Erhöhung der Steroiddosis erfordern. (Hinweis: Patienten mit kontrollierter ZNS-Metastasierung können an der Studie teilnehmen. Vor Eintritt in die Studie sollten die Patienten die Strahlentherapie beendet haben oder mindestens zwei Wochen zuvor wegen ZNS-Tumormetastasen operiert worden sein. Die neurologische Funktion des Patienten muss in einem stabilen Zustand sein; Während der klinischen Untersuchung wird kein neues neurologisches Defizit festgestellt und während der ZNS-Bildgebungsuntersuchungen wird kein neues Problem festgestellt. Wenn Patienten zur Behandlung von ZNS-Metastasen Steroide verwenden müssen, sollte die therapeutische Steroiddosis mindestens zwei Wochen vor Beginn der Studie für ≥ 3 Monate stabil sein, wobei die Behandlungsdosis nicht mehr als 4 mg Dexamethason täglich oder eine äquivalente Steroiddosis betragen sollte.)
3. Vorherige Exposition gegenüber einer MET-gerichteten Therapie (außer Patienten mit METex14-Skipping in Phase-Ib-Studie).
4. Nachweis früherer oder aktueller primärer bösartiger Erkrankungen außer NSCLC (mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs, In-situ-Brustkrebs oder In-situ-Zervixkarzinom und oberflächlichem Blasenkrebs oder anderen Krebsarten, die kurativ behandelt wurden und für mindestens 5 Jahre keine Anzeichen einer Erkrankung hatten) .

5. Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung, einschließlich:

   • Stauungsinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder höher;
   • Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen von schweren unkontrollierten ventrikulären Arrhythmien, die eine medikamentöse Therapie erfordern;
   • Akuter Myokardinfarkt, schwere oder instabile Angina pectoris, Koronararterien- oder periphere Arterien-Bypass-Transplantation innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis;
   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %;
   • Fridericias korrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 460 ms im EKG, das während des Screenings durchgeführt wurde;
   • Angeborenes Long-QT-Syndrom oder eine bekannte Vorgeschichte von Torsade de Pointes (TdP) oder Familiengeschichte von unerklärlichem plötzlichem Tod;
   • Klinisch unkontrollierte Hypertonie (nach standardmäßiger antihypertensiver Behandlung systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg);
6. Alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als CTCAE-Grad 1 waren, mit Ausnahme von Alopezie und vorheriger Neuropathie Grad 2.

7. Bekannte HIV-Infektion mit einer Vorgeschichte des erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS), die eine Gelegenheitsinfektion innerhalb der letzten 12 Monate definiert; aktive Hepatitis B und Hepatitis C. Patienten, deren Testergebnisse eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden nicht aufgenommen:

   • für Patienten in China und Japan, bestätigtes HIV-Antikörper-Positiv. Für Patienten in den USA dürfen Patienten mit einer HIV-Vorgeschichte, aber ohne AIDS-Vorgeschichte oder einer AIDS-definierenden opportunistischen Infektion aufgenommen werden;

   • Serum-HBsAg-positiv und HBV-DNA > 200 IE/ml oder 1000 Kopien/ml;

     - Für Patienten in Japan, deren Ergebnisse HBsAg-Antigen-negativ sind; wenn HBsAb- oder HBcAb-positiv waren, konnten jedoch die Patienten aufgenommen werden, deren HBV-DNA < 200 IE/ml oder 1000 Kopien/ml war.

   • Serum-HCV-Antikörper und HCV-RNA-positiv.
8. Antikrebstherapie (einschließlich Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Biotherapie, Hormontherapie oder andere Prüfsubstanzen) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder die sich von der Seite nicht erholt haben Wirkung einer solchen Therapie.
9. Radikale Strahlentherapie (einschließlich Strahlentherapie für über 25 % des Knochenmarks) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats oder lokale palliative Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen.
10. Größere Operation oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats.
11. Patienten, die behandelt werden müssen (eindeutiger starker CYP3A4-Inhibitor oder -Induktor [Anlage 6]; außerdem sollten auch Kräuter/Ergänzungen mit Johanniskraut [Hypericum perforatum L.] und Sevilla-Orange usw. vermieden werden.) die während der Studie verboten ist und die Medikamente nicht absetzen können (z. Antiarrhythmika), die zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls oder Torsade de Pointes führen können. Darüber hinaus werden Patienten, die eine Behandlung mit starken Inhibitoren für CYP2C8 und/oder CYP2C9 [Anhang 6] und Substraten oder Inhibitoren für Transporter [Anhang 7] erhalten müssen, im Sicherheits-Run-in-Teil der Studie ausgeschlossen.
12. Jegliche Krankheiten oder Beschwerden, die nach Ermessen des Prüfarztes instabil sind oder ihre Sicherheit oder die Einhaltung der Studie beeinflussen können, einschließlich Organtransplantation, Missbrauch von Psychopharmaka, Alkoholmissbrauch oder Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte.
13. Andere schwere Krankheiten oder medizinische Zustände nach Ermessen des Prüfarztes, die die Studienergebnisse beeinflussen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf schwere Infektionen, Diabetes, kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Erkrankungen oder Lungenerkrankungen.
14. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung (ILD) in der Vorgeschichte, arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven ILD.
15. Schwangere oder stillende Patienten. Schwangerschaft bezieht sich auf den Zustand einer Frau zwischen der Befruchtung und dem Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest (> 5 mIU/ml). Stillende Frauen können für diese Studie in Frage kommen, wenn sie mit dem Stillen aufhören, das Stillen jedoch am/nach Abschluss der Studienbehandlung nicht wieder aufnehmen können.
16. Mann und Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP siehe Anhang 3), die während der Studie und innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsende keine wirksame Verhütungsmethode (siehe Anhang 3) anwenden