Beoordeling van antitumor en veiligheid bij glumetinib bij patiënten met c-MET-positieve niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

1. Geïnformeerde toestemming vrijwillig geven.
2. Mannelijke en vrouwelijke patiënten ≥ 18 jaar (of meerderjarig volgens lokale wet- en regelgeving, als de leeftijd > 18 jaar is).
3. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van NSCLC inclusief PSC.
4. Patiënten met stadium IIIb of IIIc NSCLC die geen kandidaat zijn voor definitieve chirurgische resectie of gelijktijdige chemoradiatie of patiënten met stadium IV NSCLC (AJCC versie 8).

5. Voor fase Ib-onderzoek moeten patiënten ten minste één van de volgende MET-veranderingen dragen (door lokale of door de sponsor aangewezen centrale laboratoriumscreening):

   • METex14 skipping-mutatie die eerder was behandeld met andere MET-remmer(s) of
   • METex14 skipping-mutatie die 3 of meer lijnen eerdere systemische therapieën zonder MET-remmer voor de gevorderde NSCLC of
   • MET-amplificatie GCN ≥ 4 of MET/CEP7-ratio ≥ 2) of
   • MET-overexpressie (IHC2+).
6. Voor fase II-onderzoek, patiënten met METex14 skipping-mutatie in tumor- of ctDNA-monsters (lokale testen zijn acceptabel om in aanmerking te komen, maar als de resultaten van het centrale laboratorium beschikbaar zijn, zal het rapport van het centrale laboratorium doorslaggevend zijn); alle patiënten in het fase II-onderzoek krijgen een bevestiging van de METex14-skipping-mutatie door een door de sponsor aangewezen centraal laboratorium, maar dit resultaat is niet noodzakelijk om in aanmerking te komen.
7. Beschikbaarheid van tumorweefselmonster (ofwel verse tumorbiopsie of gearchiveerd tumorweefselmonster); voor patiënten van fase II-onderzoek (niet verplicht voor veiligheidsinloop), indien gescreend en ingeschreven op basis van lokale testresultaten van het overslaan van METex14, moet het tumorweefselmonster beschikbaar zijn voor testen in het centrale laboratorium vóór C2D1; als de lokale testresultaten aan de vereisten voldoen, zijn patiënten van fase Ib vrijgesteld van de centrale laboratoriumbevestiging.

8. Voor de fase II-studie komen patiënten niet in aanmerking voor chemotherapie of weigeren chemotherapie nadat ze goed geïnformeerd zijn of een of twee eerdere lijnen van systemische therapieën voor de geavanceerde NSCLC hebben gefaald.

   • Falen van de behandeling wordt gedefinieerd als gedocumenteerde ziekteprogressie of intolerantie voor behandeling.
   • Onderhoudstherapie gegeven na eerstelijnschemotherapie wordt beschouwd als onderdeel van de eerstelijnsbehandeling indien gegeven aan patiënten met een gedocumenteerde respons of stabiele ziekte voordat met de onderhoudstherapie wordt begonnen.
   • Eerdere neoadjuvante/adjuvante systematische therapieën tellen als één eerdere behandelingslijn, op voorwaarde dat de ziekte terugkeerde binnen 12 maanden na voltooiing van de neoadjuvante/adjuvante therapie.
9. Voor fase II-onderzoek, ten minste één meetbare laesie volgens RECIST 1.1. (Een eerder bestraalde laesie mag alleen worden geteld als een doellaesie als er sinds de bestraling een duidelijk teken van progressie is.)
10. ECOG-prestatiestatus (PS): 0-1.

11. Adequate beenmergreserve, nier- en leverfunctie:

    • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 × 109/l;
    • Hemoglobine ≥ 9 g/dl;
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 75 × 109/L;
    • Serum totaal bilirubine ≤ ULN (≤ 3 × ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert);
    • Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN voor patiënten met levermetastasen);

    • Creatinineklaring (berekende* of gemeten waarde**) ≥ 50 ml/min

      • Voor de berekende creatinineklaring (Ccr)-waarde moet de geschiktheid worden bepaald met behulp van de Cockcroft-Gault-formule:

        • Mannelijke Ccr (ml/mim) = lichaamsgewicht (kg) x (140-leeftijd)/[72 x creatinine (mg/dl)]
        • Vrouwelijke Ccr (ml/min) = mannelijke Ccr x 0,85 ** Een gemeten waarde
    • Internationale genormaliseerde ratio (INR) < 1,3 (of < 3,0 bij antistolling)

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden van het onderzoek uitgesloten:

1. Patiënten met targetbare activerende EGFR-mutatie, ALK-herschikking, ROS1-herschikking, BRAF-mutatie of NTRK-fusie die beschikbare standaardbehandelingen hebben.
2. Patiënten met symptomatische CZS-metastasen die neurologisch onstabiel zijn of patiënten met een CZS-aandoening die een verhoging van de dosis steroïden vereisen. (Opmerking: Patiënten met gecontroleerde CZS-metastasen kunnen deelnemen aan de studie. Alvorens aan het onderzoek deel te nemen, dienen patiënten radiotherapie te hebben ondergaan of ten minste twee weken eerder een operatie voor CZS-tumormetastase te hebben ondergaan. De neurologische functie van de patiënt moet stabiel zijn; er wordt geen nieuw neurologisch defect gevonden tijdens klinisch onderzoek en er wordt geen nieuw probleem gevonden tijdens beeldvormingsonderzoeken van het CZS. Als patiënten steroïden moeten gebruiken om CZS-metastasen te behandelen, moet de therapeutische dosis steroïden stabiel zijn gedurende ≥ 3 maanden en ten minste twee weken voordat ze aan het onderzoek beginnen met een behandelingsdosis van niet meer dan dexamethason 4 mg per dag of een equivalente dosis steroïden.)
3. Voorafgaande blootstelling aan MET-gerichte therapie (behalve patiënten die METex14 overslaan in fase Ib-onderzoek).
4. Bewijs van eerdere of huidige primaire maligniteiten anders dan NSCLC (behalve niet-melanome huidkanker, in situ borstkanker of in situ cervicaal carcinoom en oppervlakkige blaaskanker, of andere kanker die curatief is behandeld en zonder bewijs van ziekte gedurende ten minste 5 jaar) .

5. Proefpersonen met klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder:

   • NYHA klasse III of hoger congestief hartfalen;
   • Geschiedenis of huidig ​​​​bewijs van ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën die medicamenteuze behandeling vereisen;
   • acuut myocardinfarct, ernstige of onstabiele angina pectoris, kransslagader- of perifere-slagaderbypasstransplantaat ontvangen binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis;
   • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%;
   • Fridericia's gecorrigeerde QT-interval (QTcF) > 460 ms op ECG uitgevoerd tijdens screening;
   • Aangeboren lang QT-syndroom, of een bekende voorgeschiedenis van torsade de pointes (TdP), of familiegeschiedenis van onverklaarbare plotselinge dood;
   • Klinisch ongecontroleerde hypertensie (na standaard antihypertensieve behandeling, systolische bloeddruk ≥ 140 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 90 mmHg);
6. Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie hoger dan CTCAE graad 1 op het moment van aanvang van de studiebehandeling, met uitzondering van alopecia en graad 2 eerdere neuropathie.

7. Bekende HIV-infectie met een voorgeschiedenis van verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)-definiërende gelegenheidsinfectie in de afgelopen 12 maanden; actieve hepatitis B en hepatitis C. Patiënten van wie de testresultaten aan een van de volgende criteria voldoen, worden niet ingeschreven:

   • voor patiënten in China en Japan, bevestigde hiv-antilichaampositief. Voor patiënten in de VS mogen patiënten met een voorgeschiedenis van HIV maar geen voorgeschiedenis van AIDS of een AIDS-definiërende opportunistische infectie worden ingeschreven;

   • serum HBsAg positief en HBV DNA>200 IE/ml of 1000 kopieën/ml;

     - Voor patiënten in Japan bij wie de resultaten HBsAg-antigeen-negatief zijn; echter, wanneer HBsAb of HBcAb positief is, kunnen de patiënten met een HBV DNA < 200 IE/ml of 1000 kopieën/ml worden ingeschreven.

   • serum HCV-antilichaam en HCV-RNA-positief.
8. Behandeling tegen kanker (waaronder chemotherapie, gerichte therapie, biotherapie, hormoontherapie of andere middelen in onderzoek) binnen 4 weken of 5 keer de halfwaardetijd (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van de zij effect van een dergelijke therapie.
9. Radicale radiotherapie (waaronder radiotherapie voor meer dan 25% van het beenmerg) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct of lokale palliatieve radiotherapie voor botmetastasen binnen 2 weken.
10. Grote operatie of aanzienlijk traumatisch letsel gehad binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct.
11. Patiënten die een behandeling moeten krijgen (duidelijke sterke CYP3A4-remmer of -inductor [bijlage 6]; bovendien moeten ook kruiden/supplementen met Sint-Janswrat [Hypericum perforatum L.] en Sevillia-sinaasappel enz. worden vermeden.) dat verboden is tijdens het onderzoek en degenen die niet kunnen stoppen met het gebruik van medicijnen (bijv. antiaritmica) die kunnen leiden tot verlenging van het QTc-interval of torsade de pointes. Bovendien zullen patiënten die een behandeling met een sterke remmer voor CYP2C8 en/of CYP2C9 [bijlage 6] en substraten of remmer voor transporter [bijlage 7] moeten krijgen, worden uitgesloten van het veiligheidsinloopgedeelte van het onderzoek.
12. Alle ziekten of medische aandoeningen, naar goeddunken van de onderzoeker, die onstabiel kunnen zijn of hun veiligheid of studienaleving kunnen beïnvloeden, inclusief orgaantransplantatie, misbruik van psychotrope medicatie, alcoholmisbruik of voorgeschiedenis van drugsmisbruik.
13. Andere ernstige ziekten of medische aandoeningen naar goeddunken van de onderzoeker die de onderzoeksresultaten kunnen beïnvloeden, inclusief maar niet beperkt tot ernstige infectie, diabetes, cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen of longaandoeningen.
14. Patiënten met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD), door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was of enig bewijs van klinisch actieve ILD.
15. Zwangere patiënten of patiënten die borstvoeding geven. Zwangerschap verwijst naar de toestand van een vrouw tussen de bevruchting en het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest (> 5 mIU/mL). Vrouwen die borstvoeding geven, kunnen in aanmerking komen voor deze studie als ze stopt met het geven van borstvoeding, maar de borstvoeding niet kan hervatten op/na voltooiing van de studiebehandeling.
16. Man en vrouw die zwanger kunnen worden (WOCBP zie bijlage 3) die geen effectieve anticonceptie gebruiken (zie bijlage 3) tijdens de studie en binnen 6 maanden na beëindiging van de behandeling