- ICH GCP
- Register voor klinische proeven in de VS.
- Klinische proef NCT00439218
Klinische studie van natriumfenylbutyraat bij kinderen met spinale spieratrofie type I (NPTUNE 02)
Fase I/IIa klinische studie van natriumfenylbutyraat bij pediatrische proefpersonen met type I spinale spieratrofie
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Spinale musculaire atrofie (SMA) is een genetische, neuromusculaire aandoening die wordt veroorzaakt door progressieve degeneratie van motorneuronen in het ruggenmerg, die het gevolg is van het verlies van overlevingsmotorneuron (SMN)-eiwit. De aandoening wordt gekenmerkt door zwakte en verspilling van de vrijwillige spieren en is een belangrijke oorzaak van erfelijke kindersterfte. Natriumfenylbutyraat - een geneesmiddel dat wordt gebruikt om ureumcyclusstoornissen te behandelen - kan de hoeveelheid SMN-eiwit in het lichaam verhogen en bijgevolg de ernst van SMA verminderen. Dit is echter nog niet bewezen.
In deze multicenter-studie zullen artsen meerdere doseringsniveaus van natriumfenylbutyraat evalueren om de maximaal getolereerde dosis (MTD) te bepalen, of de hoogste dosis die veilig kan worden gegeven aan kinderen met SMA type I. De geteste initiële dosering is 500 mg/kg/dag. Afhankelijk van de verdraagbaarheid kunnen volgende groepen doseringen van 675, 900 of 1200 mg/kg/dag krijgen. Bloedspiegels van SMN-mRNA en eiwit zullen ook worden gemeten om te bepalen of natriumfenylbutyraat de hoeveelheid van deze twee biomarkers in het bloed kan verhogen. Maximaal 24 kinderen zullen deelnemen aan het onderzoek en gedurende 12 weken natriumfenylbutyraat krijgen. De MTD wordt bepaald op basis van veiligheidsgegevens van dag 0 tot en met het bezoek van dag 29. Deelnemers zullen gedurende de 12 weken durende toedieningsperiode van het onderzoeksgeneesmiddel verder worden gecontroleerd op veiligheid en SMN-mRNA- en eiwitniveaus.
Potentiële deelnemers worden gescreend door hun volledige medische en behandelingsgeschiedenis te laten registreren, evenals een lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests en een elektrocardiogram (EKG) te ondergaan. Ouders van in aanmerking komende deelnemers ontvangen een voorraad natriumfenylbutyraat en instructies voor het toedienen van het medicijn. Deelnemers zullen op dag 8, 22, 29 en in week 8 en 12 van het onderzoek terugkeren naar de kliniek om hun medische en behandelingsgeschiedenis bij te werken, een lichamelijk onderzoek te ondergaan en bloed en urine te laten verzamelen voor laboratoriumtests. Ongeveer 14 dagen nadat de laatste dosis natriumfenylbutyraat is gegeven, vindt een controlebezoek aan de kliniek plaats. Tijdens dit bezoek zullen de deelnemers hun volledige medische en behandelingsgeschiedenis bijwerken en een lichamelijk onderzoek ondergaan. De duur van het onderzoek is ongeveer 14 weken.
Informatie uit deze studie, die deel uitmaakt van het NINDS Pilot Therapeutics Network (NPTUNE), kan worden gebruikt voor toekomstige studies om te bepalen of natriumfenylbutyraat effectief is voor de behandeling van SMA en of het medicijn effect heeft op SMA-symptomen.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
California
-
Stanford, California, Verenigde Staten, 94305-5235
- Stanford University Medical Center, 300 Pasteur Drive, Room A343
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02115
- Children's Hospital, Boston, 300 Longwood Avenue, Fegan 11
-
-
New York
-
New York, New York, Verenigde Staten, 10032
- Columbia University, 180 Fort Washington Avenue, 5th Floor
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Verenigde Staten, 19104-4399
- The Children's Hospital of Philadelphia, Clinical Trials Office, A-230, 34th St. and Civic Center Boulevard
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Verenigde Staten, 75207
- University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, Division of Pediatric Neurology, Children's Medical Center of Dallas, Ambulatory Care Pavilion, 2350 Stemmons Freeway, Suite #5074
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Proefpersonen moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel aan alle volgende inclusiecriteria voldoen.
- Zwakte en hypotonie consistent met een klinische diagnose van spinale musculaire atrofie (SMA) type I
- Laboratoriumdocumentatie van homozygote afwezigheid van SMN1 exon 7
- Ouder dan twee maanden, maar jonger dan 48 maanden op het moment van inschrijving. Als de proefpersoon ouder is dan 24 maanden op het moment van inschrijving, moet de proefpersoon minimaal 6 uur per dag beademd worden.
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming van ouders/voogd
- Gewicht groter dan of gelijk aan 7 kilogram
- Laboratoriumresultaten binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel waaruit blijkt: hemoglobine binnen normaal bereik op de klinische locatie; Aantal witte bloedcellen ≥ 3000/mm³; Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/mm³; lipase en amylase ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) bij afwezigheid van bijbehorende klinische symptomen; ASAT en ALAT ≤2,5x ULN; Bilirubine ≤ 1,5x ULN bij afwezigheid van bijbehorende klinische symptomen; Natrium ≥ 130 en ≤ 150 mmol/L; Kalium ≥3,0 en ≤ 5,5 mmol/L; Chloride ≤ 110 mmol/L; Calcium ≥ 8,0 mg/dL; Bicarbonaat ≥ 16 mmol/L; Glucose ≥ 55 en ≤ 160 mg/dL; BUN ≤ 39 mg/dL; Creatinine ≤ 1,5 x ULN
- Proefpersonen die beademingsapparatuur gebruiken, kunnen zich inschrijven voor het protocol, op voorwaarde dat ze ten minste de voorafgaande twee weken op stabiele beademingsinstellingen hebben gestaan.
- Van de proefpersoon wordt verwacht dat hij ten minste 6 maanden na deelname aan de studie overleeft
Uitsluitingscriteria:
Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:
- Bewijs van nierdisfunctie, bloeddyscrasie, leverinsufficiëntie, symptomatische pancreatitis, hartritmestoornissen, aangeboren hartafwijking, bekende voorgeschiedenis van metabole acidose, hypertensie, significante stoornissen van het centrale zenuwstelsel of andere neurodegeneratieve of neuromusculaire aandoeningen dan SMA.
- Elke bijwerking ≥ graad 3 op het moment van screening op basis van de toxiciteitsclassificatietabel van het protocol
- Elke acute comorbide aandoening die het welzijn van de proefpersoon verstoort binnen 7 dagen na inschrijving, waaronder bacteriële infectie, viraal infectieproces, voedselvergiftiging, temperatuur > 99,0ºF, behoefte aan acute behandeling of observatie vanwege een andere reden, zoals beoordeeld door de rechercheur.
- ≥ Graad 2 braken;
- ≥ Graad 2 leverdisfunctie/falen (klinisch);
- Elke afwijking op het ECG behalve asymptomatische sinusaritmie
- Geschiedenis van allergie / gevoeligheid voor natriumfenylbutyraat
- Gebruik van natriumfenylbutyraat binnen 30 dagen na deelname aan het onderzoek
- Ernstige ziekte die systemische behandeling en/of ziekenhuisopname vereist binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie (proefpersonen komen niet in aanmerking na een ernstige ziekte totdat de therapie is voltooid en de proefpersoon stabiel is, of totdat de proefpersoon in therapie is en gedurende ten minste 14 dagen stabiel is.)
- Slechte ademhalingsstatus die naar verwachting de start van BiPAP vereist tijdens de eerste 29 dagen van medicijntoediening.
- Gebruik van medicijnen bedoeld voor de behandeling van SMA, waaronder riluzol, valproïnezuur, hydroxyurea, oraal gebruik van albuterol, natriumfenylbutyraat, butyraatderivaten, creatine, carnitine, groeihormoon, anabole steroïden, probenecide, oraal of parenteraal gebruik van corticosteroïden bij binnenkomst, haloperidol middelen waarvan wordt verwacht dat ze de spierkracht vergroten of verkleinen of middelen met bekende of veronderstelde remming van histondeacetylase (HDAC) binnen 30 dagen voorafgaand aan het begin van de studie.
Opmerkingen: proefpersonen die een vernevelaar gebruiken of een inhalator nodig hebben om albuterol te ontvangen, worden toegelaten tot het onderzoek; oraal gebruik van albuterol is echter verboden. Topisch gebruik van steroïden is toegestaan. Oraal gebruik van steroïden is bij binnenkomst niet toegestaan, maar deze kunnen tijdens het onderzoek op klinische indicatie worden gebruikt. Gebeurtenisclassificatie zal gebaseerd zijn op de toxiciteitsclassificatietabel in het protocol.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
---|---|
Experimenteel: Onderwerp Inschrijvingen
Cohorten van 3 proefpersonen moesten opeenvolgend worden ingeschreven in escalerende doseringsniveaus.
De eerste drie proefpersonen namen deel aan 500 mg/kg/dag voor de duur van de studiegeneesmiddelperiode.
De dosering van het volgende cohort werd bepaald door de Modified Continual Re-assessment Method (MCRM)-benadering en goedkeuring van de Study Monitoring Committee (SMC).
De MCRM-berekening zou kunnen aangeven dat extra proefpersonen moeten worden ingeschreven met dezelfde dosering of een hogere dosering.
|
500 mg/kg/dag, afhankelijk van de verdraagbaarheid, kunnen volgende doseringen worden verhoogd tot 675, 900 of 1200 mg/kg/dag om de maximaal getolereerde dosis (MTD) te identificeren en daarna zullen nog eens 6 deelnemers zich inschrijven bij de MTD.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
Survival Motor Neuron (SMN) Boodschapper Ribonucleïnezuur (mRNA)
Tijdsspanne: Basislijn - 12 weken
|
De verandering van het niveau in bloed-SMN-mRNA vanaf de basislijn om het tijdsverloop en de dosisrespons te beoordelen.
|
Basislijn - 12 weken
|
Dosisbeperkende toxiciteiten (DLT)
Tijdsspanne: 29 dagen
|
Aantal DLT's om de maximaal getolereerde dosering te bepalen.
Een DLT wordt gedefinieerd als elke bijwerking van Graad (GR) 3 of hoger, GR 1 of hoger hartritmestoornissen; GR 2 of hoger braken; GR 2 of hoger leverdisfunctie/falen (klinisch); GR 2 verhoging van amylase of lipase vergezeld van klinische symptomen van pancreatitis.
De volgende GR 2-gebeurtenissen worden geclassificeerd als DLT's als ze door de hoofdonderzoeker of medische veiligheidsmonitor als klinisch significant worden beoordeeld: afname van hemoglobine, WBC's, bloedplaatjes; verhoging van AST, ALT, bilirubine; afwijking van Na, K, Cl, CA, HCO3, glucose, BUN, creatinine.
|
29 dagen
|
Overlevingsmotorneuron (SMN) Eiwit
Tijdsspanne: Basislijn - 12 weken
|
De verandering van het niveau in het SMN-eiwit in het bloed vanaf de basislijn om het tijdsverloop en de dosisrespons te beoordelen.
|
Basislijn - 12 weken
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
Farmacokinetische parameters (maximale plasmaconcentratie)
Tijdsspanne: 12 weken
|
Maximale plasmaconcentratie (Cmax)
|
12 weken
|
Geneesmiddelenveiligheid
Tijdsspanne: 14 weken
|
Monitoring van ongewenste voorvallen (AE).
|
14 weken
|
Farmacokinetische parameters (tijd tot maximale plasmaconcentratie)
Tijdsspanne: 12 weken
|
Tijd tot maximale plasmaconcentratie (Tmax)
|
12 weken
|
Farmacokinetische parameters (gebied onder de plasmaconcentratie versus tijdcurve (AUC))
Tijdsspanne: 12 weken
|
Gebied onder de curve plasmaconcentratie versus tijd (AUC)
|
12 weken
|
Algehele naleving van studiegeneesmiddelen
Tijdsspanne: 12 weken
|
Proefpersonen die 80% of meer van de voorgeschreven doses binnen elk interval van een studiebezoek kregen, werden als conform beschouwd.
|
12 weken
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: René Gonin, PhD, Mathematical Statistician, Westat
- Studie directeur: Peter R Gilbert, ScM, The National Institute of Neurological Disorders and Stroke
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van het centrale zenuwstelsel
- Ziekten van het zenuwstelsel
- Neurologische manifestaties
- Genetische ziekten, aangeboren
- Neuromusculaire aandoeningen
- Neurodegeneratieve ziekten
- Neuromusculaire manifestaties
- Pathologische aandoeningen, anatomisch
- Ziekten van het ruggenmerg
- Heredodegeneratieve aandoeningen, zenuwstelsel
- Motor Neuron Ziekte
- Spieratrofie
- Atrofie
- Spieratrofie, Spinaal
- Spinale spieratrofie van de kindertijd
- Antineoplastische middelen
- 4-fenylboterzuur
Andere studie-ID-nummers
- N01NS42361_NPTUNE02
- HHSN265200423611C (Ander subsidie-/financieringsnummer: NIH Contract)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .
Klinische onderzoeken op natriumfenylbutyraat
-
Laboratoires Mayoly SpindlerVoltooid
-
University of Texas Southwestern Medical CenterWervingLichamelijke inactiviteit | Viscerale obesitas | Fosfaat overbelastingVerenigde Staten
-
Misook L. ChungVoltooid
-
Ramathibodi HospitalVoltooid
-
Dr. Rachel HoldenVoltooidChronische nierziekteCanada
-
University of UlsterWestern Health and Social Care Trust; Action CancerOnbekendColorectale kankerVerenigd Koninkrijk
-
The University of Texas Health Science Center at...National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS)VoltooidHypertensieVerenigde Staten
-
The University of Hong KongWerving
-
University of California, DavisVoltooidCardiovasculaire risicofactorVerenigde Staten
-
University of Sao PauloFundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São PauloOnbekend