Het effect van melatonine op ischemie-reperfusieletsel na een acuut myocardinfarct

Doel Het doel van dit doctoraatsonderzoek is het onderzoeken van het antioxidatieve effect van melatonine in relatie tot ischemie-reperfusieletsel.

De onderzoekers willen onderzoeken in welke mate melatonine toegediend aan patiënten die een primaire PCI ondergaan voor een acuut myocardinfarct, de schade aan het myocard veroorzaakt door ischemie-reperfusieletsel zal verminderen en daarmee hopelijk de klinische uitkomst zal verbeteren.

Theorie en hypothesen Omdat er sterk bewijs is dat vrije radicalen bijdragen aan post-ischemisch letsel, zou therapie met antioxidanten-enzymen mogelijk uiterst effectief kunnen zijn bij het verminderen van de cellulaire schade. In werkelijkheid wordt het nut van deze therapie echter beperkt door een aantal factoren, met name het vermogen van de antioxidanten om het celmembraan binnen te dringen en vrije radicalen in situ op te vangen. Gelukkig kan deze beperking gedeeltelijk worden verholpen door het gebruik van melatonine, een krachtige indirecte en directe vrije radicalenvanger die gemakkelijk door het celmembraan diffundeert om zijn antioxiderende effecten in alle compartimenten van de cel uit te oefenen. In tegenstelling tot de gedeeltelijke distributie van andere antioxidanten, zoals vitamine C of E, verdeelt de melatonine het inderdaad gemakkelijk in alle subcellulaire compartimenten dankzij de dubbele oplosbaarheid in zowel waterige als lipide omgeving. Verschillende recente publicaties presenteren bewijs dat de nieuw ontdekte antioxidant melatonine een significante beschermende werking heeft tegen hartbeschadiging zoals die optreedt tijdens ischemie-reperfusieletsel.

Hoofdhypothese: melatonine toegediend aan patiënten die een PCI ondergaan, kan de myocardiale schade opgelopen door ischemie-reperfusie verminderen.

opname:

• Volwassenen die geïnformeerde toestemming kunnen geven
• 1 significante coronaire occlusie (>2 mm) met TIMI 0-1 die naar verwachting PCI zal ondergaan.
• ECG-criteria: De occlusie moet ECG-geverifieerd zijn met nieuwe ST-elevaties ≥ 0,2 mV in V2-V3 en/of ≥ 0,1 in de andere afleidingen of met een nieuw begin van een linkerbundeltakblok.
• Symptomen van kwalificerende AMI hebben en binnen 6 uur een PCI ondergaan.
• Als de patiënten niet voldoen aan de ECG-inclusiecriteria, kunnen ze nog steeds worden opgenomen als de primaire PCI een acute coronaire occlusie (> 2 mm) met TIMI 0-1 onthult.

Uitsluiting: Patiënten met eerder myocardinfarct, meer dan één significante occlusie, preklinische trombolyse, bekende voorgeschiedenis van nierfalen, voorgeschiedenis van auto-immuunziekten, zwangerschap, vruchtbare vrouwen of borstvoeding, ernstige gelijktijdige ziekte met verminderde kortetermijnprognose, pacemaker, claustrofobie, cardiogeen shock, metalen in het lichaam, boezemfibrilleren, BMI ≥ 40.

Interventie: De STEMI-patiënt met 1 significante occlusie die PCI ondergaat minder dan 6 uur na het begin van de symptomen, wordt gerandomiseerd naar intracoronaire injectie van melatonine of placebo (zoutoplossing). De melatonine of placebo wordt gegeven als een bolus van 10 ml in verhouding tot PCI, zodra de occlusie is verwijderd. Onmiddellijk nadat de bolus is gegeven, wordt een oplossing van 490 ml placebo (zoutoplossing) of 0,1 mg/ml melatonine (49 mg melatonine) gedurende 6 uur intraveneus toegediend (80 ml/uur).

Primair eindpunt: MRI van het hart op dag 4 (+/- 1 dag) na de PCI-procedure om de myocardiale salvage-index te bepalen.

Secundair eindpunt:

• Om te bepalen of behandeling met melatonine de grootte van het infarct verkleint, zoals bepaald door de concentratie van hooggevoelig TnT of hooggevoelig TnI en Creatinin Kinase Myocardial Band (CK-MB) (gebied onder de curve) in het bloed, dagelijks gemeten gedurende de eerste 4 dagen na AMI.
• de concentratie van melatonine in het plasma na PCI
• de concentratie van oxidatieve markers 24 uur na PCI

Klinische gebeurtenissen die zich voordoen binnen de eerste 90 dagen na de operatie; overlijden, aanhoudende ventriculaire aritmieën, reanimatie na hartstilstand, cardiogene shock, hartfalen, ernstige bloedingen, beroerte, behoefte aan revascularisatie, terugkerende ischemie, herinfarcten en heropname in het ziekenhuis.

Opzet: gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde interventionele studie.

Methode: Patiënten die aan de opnamecriteria voldoen, worden gerandomiseerd naar intracoronaire injectie plus intraveneuze infusie van melatonine of placebo. De bolus wordt gegeven net na het openen van het vat (TIMI ≥ 2). Hs-Troponin T/I en CK-MB worden gemeten in een bloedmonster dat 1 uur, 6 uur, 24 uur, 48 uur, 72 uur en 96 uur na de PCI-procedure wordt genomen. Op dag 4 na PCI ondergaan de patiënten een MRI van het hart, gericht op de grootte van het infarct en het risicogebied.

Patiëntnummer: Statistische poweranalyse laat zien dat bij een type 1 fout van 5% en een type 2 fout van 20%, gemiddeld 9,63 en de SD met MRI van 0,16, men een verschil in infarct zou moeten kunnen detecteren grootte van 25% tussen de twee groepen, wanneer 2x17 patiënten in elke groep worden opgenomen. De onderzoekers nemen 2x 20 patiënten op.

Veiligheid: De experimenten worden geacht geen risico of ongemak voor de patiënten te zijn. Zowel de interventiegroep als de placebogroep worden beheerd volgens de huidige klinische richtlijnen.