Meerdere stijgende orale doses van BI 1060469 bij gezonde proefpersonen en milde astmapatiënten

Inclusiecriteria:

1. Gezonde of anderszins gezonde astmatische mannelijke of vrouwelijke proefpersonen volgens de beoordeling van de onderzoeker, op basis van de volgende criteria: een volledige medische geschiedenis inclusief een lichamelijk onderzoek, vitale functies (BP, PR), 12-afleidingen ECG en klinische laboratoriumtests

   Gewijzigd deel onder gevoede omstandigheden:

   Gezonde vrouwelijke proefpersonen volgens de beoordeling van de onderzoeker, op basis van de volgende criteria: een volledige medische geschiedenis inclusief een lichamelijk onderzoek, vitale functies (BP, PR), 12-afleidingen ECG en klinische laboratoriumtests.

2. Leeftijd 18 t/m 55 jaar (incl.)
3. BMI 18,5 tot 29,9 kg/m2 (incl.)
4. Ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan toelating tot het onderzoek in overeenstemming met GCP en lokale wetgeving

5. Mannelijke proefpersonen of vrouwen die voldoen aan een van de volgende criteria vanaf ten minste 30 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en tot 30 dagen na voltooiing van de studie:

   • chirurgisch gesteriliseerd (inclusief hysterectomie)
   • postmenopauzaal gedefinieerd als ten minste 1 jaar spontane amenorroe (in twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met gelijktijdige niveaus van FSH boven 40 U/L en oestradiol onder 30 ng/L bevestigend)

   Gewijzigd deel onder gevoede omstandigheden:

   Vrouwelijke proefpersonen die voldoen aan een van de volgende criteria vanaf ten minste 30 dagen vóór de eerste toediening van proefmedicatie en tot 30 dagen na voltooiing van de proef:

   • Gebruik van adequate anticonceptie, b.v. een van de volgende methoden plus condoom: implantaten, injectables, gecombineerde orale of vaginale anticonceptiva, spiraaltje
   • Seksueel onthouding
   • Een gevasectomiseerde seksuele partner (vasectomie minimaal 1 jaar voor inschrijving)
   • Chirurgisch gesteriliseerd (inclusief hysterectomie)
   • Postmenopauzaal, gedefinieerd als ten minste 1 jaar spontane amenorroe (in twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met gelijktijdige niveaus van FSH boven 40 U/L en oestradiol onder 30 ng/L een bevestiging) Bovendien voor verder gezonde astmapatiënten
6. Vrouwen (die geen kinderen kunnen krijgen) en mannen, bij wie minstens 3 maanden voorafgaand aan de screening een diagnose van astma is gesteld door een arts. De diagnose van astma moet in overeenstemming zijn met de richtlijnen van het Global Initiative for Asthma (GINA) uit 2010
7. Pre-bronchusverwijderkliniek gemeten FEV1 =70% van voorspeld normaal (berekend volgens NHANES) gemeten =6 uur na het laatste gebruik van kortwerkende bronchodilatator bij bezoek 1 of op de dag van randomisatie
8. Verbetering van FEV1 = 12% boven de uitgangswaarde of een absolute verandering van ten minste 200 ml binnen 15-30 minuten na toediening van 400 µg salbutamol. De reversibiliteitstesten kunnen tweemaal worden herhaald tijdens de screeningperiode. De reversibiliteit moet ten minste binnen 12 maanden voorafgaand aan opname zijn gedocumenteerd. Indien de reversibiliteit van de luchtwegen niet kan worden aangetoond, kunnen proefpersonen worden opgenomen op basis van een gedocumenteerde, geldige mannitol-provocatietest of bewezen methacholine-test. of door histamine geïnduceerde luchtweghyperreactiviteit volgens ATS, die binnen de laatste 12 maanden voorafgaand aan randomisatie moet worden aangetoond
9. De diagnose astma moet gesteld zijn vóór de leeftijd van 40 jaar. Als de proefpersoon = 40 jaar is en de diagnose nog niet is vastgelegd in het medisch dossier van de proefpersoon, moet de onderzoeker beoordelen of de medische geschiedenis van de proefpersoon (bijv. symptomen en voorgeschreven medicijnen) bevestigt dat de proefpersoon al vóór zijn 40e aan astma leed. Als dit het geval is, kan deze proefpersoon in aanmerking komen voor opname na overleg met de Clinical Monitor Local (CML)
10. Proefpersoon moet stabiel astma hebben van niet meer dan 8 pufjes salbutamol/dag op twee opeenvolgende dagen of 12 pufjes/dag tussen opname en randomisatie

Uitsluitingscriteria:

1. Elke bevinding in het medisch onderzoek (inclusief BP, PR of ECG) die afwijkt van normaal en klinisch relevant wordt geacht door de onderzoeker anders dan astma tot GINA-behandelingsstap 2 of atopische aandoeningen
2. Herhaalde meting van systolische bloeddruk hoger dan 140 mm Hg, diastolische bloeddruk hoger dan 90 mm Hg of hartslag buiten het bereik van 50 tot 90 mmHg
3. Elke laboratoriumwaarde buiten het referentiebereik die de onderzoeker als klinisch relevant beschouwt
4. Serumcreatinine laboratoriumwaarde buiten het normale bereik
5. GFR volgens CKD-EPI-formule < 80 ml/min bij screening [R12-1392]
6. Huidige of voorgeschiedenis van relevante nier-, urinewegaandoeningen of afwijkingen (d.w.z. nefrolithiase, hydronefrose, acute of chronische nefritis, nierbeschadiging, nierfalen, infecties)
7. Elk bewijs van een bijkomende ziekte die door de onderzoeker als klinisch relevant wordt beoordeeld
8. Gastro-intestinale, lever-, nier-, ademhalings-, cardiovasculaire, metabolische, immunologische of hormonale stoornissen
9. Chirurgie van het maagdarmkanaal die de kinetiek van de onderzoeksgeneesmiddel(en) zou kunnen verstoren
10. Ziekten van het centrale zenuwstelsel (zoals epilepsie), andere neurologische aandoeningen of psychiatrische aandoeningen
11. Geschiedenis van relevante orthostatische hypotensie, flauwvallen of black-outs
12. Chronische of relevante acute infecties
13. Voorgeschiedenis van relevante allergie/overgevoeligheid (waaronder allergie voor de onderzoeksmedicatie of de hulpstoffen)
14. Inname van geneesmiddelen met een lange halfwaardetijd (langer dan 24 uur) binnen 30 dagen of minder dan 10 halfwaardetijden van het betreffende geneesmiddel voorafgaand aan toediening van proefmedicatie
15. Inname van NSAID's, COX2-remmers, aspirine, ACE-remmers, H2-blokkers of OTCor nutripharmaceuticals tussen screeningsonderzoek en medicijntoediening
16. Binnen 10 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksmedicatie, gebruik van geneesmiddelen die redelijkerwijs de resultaten van het onderzoek kunnen beïnvloeden of die het QT/QTc-interval kunnen verlengen
17. Deelname aan een ander onderzoek met toediening van onderzoeksmedicatie binnen 60 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksmedicatie
18. Personen die zich op ambts- of gerechtelijk bevel aan een instelling hebben verbonden, worden niet voor het onderzoek ingeschreven.
19. Roker (meer dan 10 sigaretten of 3 sigaren of 3 pijpen/dag)
20. Onvermogen om niet te roken op bepaalde proefdagen
21. Alcoholmisbruik (consumptie van meer dan 20 g/dag bij vrouwen en 30 g/dag bij mannen)
22. Drugsmisbruik of positieve drugsscreening
23. Bloeddonatie (meer dan 100 ml binnen 30 dagen voorafgaand aan toediening van proefmedicatie of bedoeld tijdens de proef)
24. Intentie tot het verrichten van overmatige lichamelijke activiteiten binnen een week voorafgaand aan toediening van proefmedicatie of tijdens de proef
25. Onvermogen om te voldoen aan het dieetregime van de proefplaats
26. Bij screening, een duidelijke basislijnverlenging van het QT/QTc-interval (zoals herhaalde demonstratie van een QTc-interval van meer dan 450 ms) of een andere relevante ECG-bevinding
27. Een voorgeschiedenis van aanvullende risicofactoren voor Torsades de Pointes (zoals hartfalen, hypokaliëmie of familiegeschiedenis van het Long QT-syndroom)

28. Proefpersoon wordt door de onderzoeker beoordeeld als ongeschikt voor opname, bijvoorbeeld omdat hij niet in staat wordt geacht de studievereisten te begrijpen en eraan te voldoen, of een aandoening heeft waardoor veilige deelname aan de studie niet mogelijk is

    Voor vrouwelijke onderwerpen:

    Uitsluitingscriterium 29 niet van toepassing op het gewijzigde deel van het onderzoek

29. Vrouwen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet postmenopauzaal zijn, gedefinieerd als ten minste 1 jaar spontane amenorroe (in twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met gelijktijdige niveaus van FSH boven 40 U/L en oestradiol onder 30 ng/L bevestigend)
30. Positieve zwangerschapstest

31. Borstvoeding

    Aanvullend voor verder gezonde astmapatiënten:

32. Enig bewijs van een andere klinisch relevante bijkomende ziekte dan astma of atopische aandoeningen