Pilot gerandomiseerde studie van fibrinogeen bij traumabloeding

Doel Het beoordelen van de werkzaamheid en veiligheid van een onmiddellijke preventieve eerstelijnsbehandeling met fibrinogeenconcentraat bij patiënten met een traumabloeding die hemostatische reanimatie nodig hebben.

Hypothese Onmiddellijke, preventieve eerstelijnsbehandeling van fibrinogeenconcentraat bij traumapatiënten met aanhoudende kritieke bloeding zal de stollingssterkte vergroten.

Achtergrond Traumabloedingen blijven een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit. Fibrinogeen is een essentiële endogene component van hemostase en de plasmaspiegel wordt in verband gebracht met bloeding, transfusie en uitkomst.

Trial rationale Fibrinogeenconcentraat wordt veel gebruikt om verworven hypofibrinogenemie te corrigeren, aanbevolen door verschillende internationale richtlijnen, ook bij trauma, maar bewijs ontbreekt met betrekking tot de veiligheid en werkzaamheid van de behandeling.

Onderzoekspopulatie De onderzoekspopulatie bestaat uit patiënten ≥ 18 jaar die zijn opgenomen in het traumacentrum van Rigshospitalet met onmiddellijke behoefte aan bloedtransfusie bij aankomst en een verwachte behoefte aan hemostatische reanimatie met meerdere transfusies tijdens de eerste reanimatie. Geschatte 30-dagen mortaliteit is 20% in de bevolking. Patiënten die in het onderzoek zijn opgenomen, zullen tijdelijk incompetent zijn vanwege een acute, ernstige ziekte die verband houdt met de aanhoudende kritieke bloeding die meerdere transfusies en onmiddellijke interventie nodig heeft om de bloeding onder controle te krijgen.

Proefopzet Dit is een single-center, gerandomiseerde (1:1, actief:placebo), placebogecontroleerde, dubbelblinde, door de onderzoeker geïnitieerde fase II-studie bij patiënten met traumatische, kritieke bloedingen, waarin de veiligheid en werkzaamheid van onmiddellijke en preventieve toediening van fibrinogeenconcentraat (Riastap®) of placebo als intraveneuze infusie bij 40 patiënten. Alle patiënten krijgen standaardzorg, inclusief schadebeperkende chirurgie, radiologische interventies en hemostatische reanimatie als onderdeel van hun behandeling in Rigshospitalet.

Patiënten waarvan wordt aangenomen dat ze in het onderzoek worden opgenomen, zullen tijdelijk incompetent zijn vanwege de acute, kritieke bloedingen die verband houden met trauma, dus wetenschappelijke voogden zullen het formulier voor geïnformeerde toestemming mede ondertekenen. Nabestaanden en de huisarts van de patiënt of de patiënt tekenen zo spoedig mogelijk mee.

Tijdens het onderzoek worden op verschillende tijdstippen bloedmonsters genomen. Patiënten zullen gedurende de eerste 72 uur continu worden geobserveerd en beoordeeld. Tijdens de verlengde follow-up-periode op dag 30 zal contact worden opgenomen met de patiënten om veiligheidsgebeurtenissen op te volgen en mogelijke mortaliteit vast te stellen.

Onderzoeksproduct Onmiddellijke intraveneuze toediening als een enkele dosis fibrinogeenconcentraat (Riastap®, CSL Behring), wanneer hemostatische reanimatie noodzakelijk wordt geacht door de arts. Het streven is om de ingreep < 1 uur na aankomst te geven en de ingreep dient, indien mogelijk, voorafgaand aan bloedproducten te worden gegeven.

Placebo en verblindende zoutoplossing 0,9% zullen als placebo worden gebruikt. Het toe te dienen volume placebo is gelijk aan het toegediende volume werkzame stof. De inhoud (Riastap® of placebo) wordt geleverd in ondoorzichtige spuiten en infuussets (geel gekleurd) om de inhoud van de toewijzing aan het behandelteam te verhullen.

Uitkomstmaatregelen

Primaire uitkomstmaat:

• Trombelastograaf (TEG®) Functioneel fibrinogeen (FF) maximale amplitude (MA) in mm 15 min na interventie

Secundaire uitkomstmaten:

• TEG® FF MA in mm 2, 6, 24 en 72 uur na de interventie
• TEG® MA in mm 15 min., 2, 6, 24 en 72 uur na interventie
• Transfusievereisten (rode bloedcellen (RBC) of vers ingevroren plasma (FFP) of bloedplaatjes (PLT)) op 2, 6, 24, 72 uur en in totaal op dag 30
• Totaal gebruik van hemostatische therapie (d.w.z. gebruik van stollingsfactorconcentraten en tranexaminezuur) in de eerste 24 en 72 uur, actieve behandeling (interventie) valt hier buiten
• Tijd tot interventie of placebo
• Tijd voor FFP- en PLT-transfusie
• Percentage patiënten dat interventie of placebo krijgt < 1 uur na aankomst
• Tijd tot operatieve controle van bloedingen zoals opgemerkt door de chirurg
• Ernstige bijwerkingen op dag 30, gedefinieerd als symptomatische trombo-embolie op dag 30 en anafylaxie op dag 30
• 24-uurs en 30-dagen mortaliteit