Identificatie van therapeutische doelen van versnelde sarcopenie

Sarcopenie draagt ​​in belangrijke mate bij aan kwetsbaarheid en verhoogt het risico op vallen, lichamelijke afhankelijkheid, invaliditeit en sterfte bij oudere volwassenen. Het vordert langzaam met gezond ouder worden. Ziekten of andere beledigingen en verwondingen kunnen sarcopenie echter versnellen en leiden tot catastrofale achteruitgang van mobiliteit en onafhankelijkheid. Chronische ziekten zoals diabetes mellitus type 2 (T2DM) worden bijvoorbeeld in verband gebracht met versneld verlies van spiermassa en -functie bij senioren; ziekenhuisopname met inactiviteit van bedrust versnelt acuut de sarcopenie. Wat niet bekend is, is hoe gelijktijdige ziekten, inactiviteit of andere beledigingen en verwondingen sarcopenie bij oudere volwassenen versnellen. Deze kennislacune belemmert de ontwikkeling van innovatieve, gerichte behandelingen voor deze invaliderende aandoening. Het doel van dit onderzoek is om de basismechanismen te onderzoeken die ten grondslag liggen aan versnelde sarcopenie bij oudere volwassenen en mogelijke doelen voor interventies te identificeren. De centrale hypothese is dat een globaal en fundamenteel mechanisme van acute of chronische versnelling van sarcopenie een vermindering van het transport van aminozuren in de skeletspieren is, wat het anabolisme van spiereiwitten vermindert, en kan worden omgekeerd door activering van het zoogdier-/mechanistische doelwit van Rapamycin Complex 1 ( mTORC1) signalering met een niet-aminozuurstimulus, zoals lichaamsbeweging. Aminozuurtransport is een actief proces dat de intracellulaire beschikbaarheid van aminozuren en de activering van eiwitsynthese in skeletspieren regelt. Het wordt gereguleerd door aminozuurconcentraties en niet-aminozuurstimuli die mTORC1-signalering activeren, zoals krachttraining en insuline. De centrale hypothese zal worden getest met de volgende specifieke doelen: 1) Bepaal het effect van T2DM op de gevoeligheid van skeletspieren aminozuurtransport naar voedingsaminozuren. 2) Bepaal het effect van kortdurende bedrustinactiviteit op de gevoeligheid van het transport van aminozuren in de skeletspieren voor aminozuren uit de voeding. 3) Bepaal het effect van krachttraining op de gevoeligheid van aminozuurtransport voor aminozuren in de voeding bij acute en chronische versnelde sarcopenie veroorzaakt door inactiviteit of T2DM. Aminozuurtransport en eiwitmetabolisme in spieren zullen worden gemeten met behulp van integratieve moleculaire, beeldvormende en stabiele isotoopmethodologieën, waarbij specifieke stroomopwaartse regulatoren worden geïdentificeerd die betrokken zijn bij de anabole resistentie van versnelde sarcopenie die kunnen worden aangepakt met nieuwe behandelingen om sarcopenie te verminderen en de onafhankelijkheid van oudere volwassenen te verbeteren.