Een veiligheids- en werkzaamheidsonderzoek om luspatercept te evalueren bij proefpersonen met myeloproliferatieve neoplasma-geassocieerde myelofibrose die bloedarmoede hebben met en zonder afhankelijkheid van rode bloedceltransfusie

Inclusiecriteria:

Proefpersonen moeten aan de volgende criteria voldoen om in het onderzoek te worden opgenomen (waarbij de inschrijvingsdatum wordt gedefinieerd als de datum waarop de proefpersoon een cohort in Integrated Response Technology [IRT] krijgt toegewezen) en hun eerste dosis luspatercept ontvangen:

1. Proefpersoon is ≥18 jaar oud op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF).
2. Proefpersoon heeft myeloproliferatief neoplasma (MPN)-geassocieerde myelofibrose (PMF, post-post-polycythemia vera myelofibrose (PV MF) en/of post-essentiële trombocytemie-myelofibrose (post-ET MF)), zoals bevestigd door de meest recente lokale beenmergbiopsie rapport volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie 2016.

3. Proefpersoon heeft bloedarmoede gedefinieerd als:

   1. Cohorten 1 en 3A

      • Verkrijg ≥ 3 hemoglobinewaarden (Hgb) van ≤ 9,5 g/dl geregistreerd op ≥ 3 verschillende dagen, inclusief de dag van toediening, in de periode van 84 dagen onmiddellijk tot aan de C1D1-datum. Tussen elke Hgb-meting moet ≥ 14 dagen zitten. Er worden geen proefpersonen ingeschreven met een interval van ≥ 42 dagen tussen hemoglobinemetingen.
      • Er mogen geen rode bloedceltransfusies (RBC) zijn binnen de periode van 84 dagen onmiddellijk tot aan de C1D1-datum.

   2. Cohorten 2 en 3B

      • Gemiddelde RBC-transfusiefrequentie: 4 tot 12 RBC-eenheden/84 dagen direct tot C1D1-datum. Er mag geen interval > 56 dagen zijn zonder ≥ 1 RBC-transfusie.
      • Proefpersonen moeten een Hgb-waarde van < 13 g/dL op C1D1 hebben voordat luspatercept wordt toegediend.
      • Alleen RBC-transfusies die worden gegeven wanneer de Hgb ≤ 9,5 g/dL worden gescoord om te bepalen of ze in aanmerking komen.
4. Proefpersoon heeft een prestatiescore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van ≤ 2.
5. Gedurende de 6 maanden vanaf de C1D1-datum wordt niet verwacht dat de patiënt een hematopoëtische celtransplantatie zal ondergaan.

6. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd (FCBP) wordt voor deze studie gedefinieerd als een vrouw die: 1) op enig moment menarche heeft bereikt, 2) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan of 3) niet van nature postmenopauzaal is (amenorroe na kankertherapie sluit niet uit dat u zwanger kunt worden) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (dwz heeft op enig moment in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden menstruatie gehad). FCBP die aan het onderzoek deelneemt, moet:

   1. Zorg voor 2 negatieve zwangerschapstesten zoals geverifieerd door de onderzoeker voorafgaand aan het starten van de studietherapie. Ze moet akkoord gaan met doorlopende zwangerschapstesten tijdens de studie en na het einde van de studiebehandeling. Dit geldt zelfs als de proefpersoon echte onthouding* beoefent van heteroseksueel contact.
   2. Ofwel verplicht u zich tot echte onthouding* van heteroseksueel contact (dat maandelijks moet worden beoordeeld en gedocumenteerd door de bron) of stemt u in met het gebruik en in staat zijn om effectieve anticonceptie** zonder onderbreking na te leven, 28 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksproduct, gedurende de studietherapie (inclusief dosisonderbrekingen), en gedurende 12 weken (ongeveer 5 keer de gemiddelde terminale halfwaardetijd van luspatercept op basis van farmacokinetische [PK]-gegevens met meerdere doses) na stopzetting van de studietherapie.

7. Mannelijke proefpersonen moeten:

   a. Oefen echte onthouding (die maandelijks moet worden herzien) of ga akkoord met het gebruik van een condoom tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een vrouw die zwanger kan worden tijdens deelname aan het onderzoek, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende ten minste 12 weken (ongeveer 5 weken). maal de gemiddelde terminale halfwaardetijd van luspatercept op basis van farmacokinetische gegevens met meerdere doses) na stopzetting van het onderzoeksproduct, zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan

8. De proefpersoon moet een ICF begrijpen en vrijwillig ondertekenen voordat er studiegerelateerde beoordelingen/procedures worden uitgevoerd.
9. De proefpersoon is bereid en in staat zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.

Uitsluitingscriteria:

De aanwezigheid van een van de volgende zaken sluit een proefpersoon uit van inschrijving (waarbij de inschrijvingsdatum wordt gedefinieerd als de datum waarop de proefpersoon een cohort in Integrated Response Technology (IRT) krijgt toegewezen):

1. Proefpersoongebruik van hydroxyurea of ​​andere geneesmiddelen met mogelijke effecten op hematopoëse of aanhoudende bijwerkingen van eerdere behandeling ≤ 112 dagen onmiddellijk tot aan de inschrijvingsdatum.

   a. Systemische corticosteroïden zijn toegestaan ​​voor niet-hematologische aandoeningen, op voorwaarde dat de proefpersoon een stabiele of afnemende dosis krijgt gedurende ≥ 84 dagen onmiddellijk tot inschrijving en een constante dosis krijgt gelijk aan ≤ 10 mg prednison gedurende de 28 dagen onmiddellijk tot inschrijving.

2. Alleen cohort 1 en 2: proefpersonen behandeld met Januskinase 2-gen (JAK2)-remmers ≤ 112 dagen onmiddellijk tot aan de inschrijvingsdatum of indien verwacht/substantiële kans dat proefpersoon ruxolitinib krijgt binnen de eerste 168 dagen van het onderzoek.

3. Alleen cohort 3: proefpersonen die geen ruxolitinib kregen:

   1. gedurende ten minste 280 dagen (40 weken) zonder onderbrekingen van meer dan 2 opeenvolgende weken
   2. op een stabiele dagelijkse dosis gedurende ten minste 112 dagen (16 weken) onmiddellijk tot aan de inschrijvingsdatum als onderdeel van hun standaardbehandeling.
4. Proefpersoon gebruik van ESA's of androgene steroïden ≤ 112 dagen onmiddellijk tot aan de inschrijvingsdatum.
5. Start van ijzerchelatietherapie (ICT) of verandering met ICT-dosis binnen ≤ 112 dagen tot aan de inschrijvingsdatum.
6. Patiënt met bloedarmoede door ijzertekort, B12- en foliumzuurtekorten, hemolytische anemie, infectie of bloeding.
7. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
8. Proefpersoon met bloedmyeloblasten ≥ 5%.
9. Proefpersoon met een grote operatie binnen 8 weken tot de inschrijvingsdatum. De proefpersoon moet onmiddellijk tot aan de inschrijvingsdatum volledig hersteld zijn van een eerdere operatie.

10. Proefpersoon met een voorgeschiedenis van maligniteiten, anders dan de ziekte die wordt onderzocht, tenzij de proefpersoon ≥ 5 jaar vrij van de ziekte is. Onderwerpen met de volgende voorgeschiedenis/gelijktijdige aandoeningen zijn echter toegestaan:

    • Basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
    • Carcinoom in situ van de baarmoederhals
    • Carcinoom in situ van de borst
    • Incidentele histologische bevinding van prostaatkanker (T1a of T1b met behulp van het klinische stadiëringssysteem tumor, knooppunten, metastase [TNM])
11. Proefpersoon met eerdere behandeling met luspatercept of sotatercept.
12. Deelname van de proefpersoon aan enig ander klinisch protocol of onderzoeksonderzoek waarbij experimentele therapie en/of therapeutische hulpmiddelen moeten worden toegediend binnen 30 dagen onmiddellijk voorafgaand aan de inschrijvingsdatum.
13. Proefpersoon met eerdere hematopoietische celtransplantatie.

14. Proefpersoon met een van de volgende laboratoriumafwijkingen:

    • Neutrofielen < 1 x 109/L
    • Aantal witte bloedcellen (WBC) > 100 x 109/L

    • Bloedplaatjes

      • Cohort 1 en 2: < 25 x 109/L
      • Cohort 3A en 3B: < 50 x 109/L
      • Alle cohorten: > 1000 x 109/L
    • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 45 ml/min/1,73 m2 (via de 4-variabele aanpassing van voeding bij nierziekte [Wijziging van voeding bij nierziekte (MDRD)] formule)
    • Aspartaataminotransferase (AST) of alaninetransaminase (ALAT) > 3,0 x bovengrens van normaal (ULN)

    • Directe bilirubine ≥ 2 x ULN

      • hogere niveaus zijn acceptabel als deze kunnen worden toegeschreven aan actieve vernietiging van voorlopers van rode bloedcellen in het beenmerg (dwz ineffectieve erytropoëse)
    • Ongecontroleerde hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie
15. Proefpersoon met beroerte, diepe veneuze trombose, long- of arteriële embolie binnen 6 maanden direct voorafgaand aan de inschrijvingsdatum.
16. Proefpersoon met een diastolische bloeddruk ≥ 90 mmHg of een systolische bloeddruk ≥ 140 mmHg gemeten tijdens de screeningsperiode, ondanks de juiste behandeling.
17. Proefpersoon met een onvoldoende gecontroleerde hartaandoening en/of een bekende linkerventrikelejectiefractie
18. Proefpersoon met een voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties of overgevoeligheid voor recombinante eiwitten of hulpstoffen in het onderzoeksproduct (zie luspatercept Investigator's Brochure (IB)).
19. Proefpersoon met ongecontroleerde systemische schimmel-, bacteriële of virale infectie (gedefinieerd als aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie zonder verbetering ondanks geschikte antibiotica, antivirale therapie en/of andere behandeling).
20. Proefpersoon met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), bewijs van actieve infectieuze hepatitis B (HepB) en/of bewijs van actieve hepatitis C (HepC).
21. Proefpersoon met een significante medische aandoening, laboratoriumafwijking, psychiatrische ziekte, of wordt als kwetsbaar beschouwd door lokale regelgeving (bijvoorbeeld in de gevangenis of in een inrichting) die de proefpersoon zou beletten deel te nemen aan het onderzoek.
22. Proefpersoon met een aandoening, waaronder de aanwezigheid van laboratoriumafwijkingen, waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij aan het onderzoek zou deelnemen.
23. Proefpersoon met een aandoening of gelijktijdige medicatie die het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren in de war brengt.
24. Proefpersoon onder behandeling met antistollingsmiddelen die niet goed onder controle is of proefpersoon die gedurende ≥ 8 weken tot aan de inschrijvingsdatum geen stabiele dosis antistollingstherapie kreeg.
25. Onderwerp op anagrelide binnen 28 dagen onmiddellijk tot de inschrijvingsdatum.
26. Proefpersoon met een ernstige bloeding (gedefinieerd als symptomatische bloeding in een kritiek gebied of orgaan en/of bloeding die een hemoglobinedaling van ≥ 2 g/dl veroorzaakt of leidt tot een transfusie van ≥ 2 eenheden verpakte rode bloedcellen) in de laatste 6 maanden voorafgaand aan tot inschrijving.