Um estudo de segurança e eficácia para avaliar o luspatercepte em indivíduos com mielofibrose associada a neoplasia mieloproliferativa que apresentam anemia com e sem dependência de transfusão de glóbulos vermelhos

Critério de inclusão:

Os indivíduos devem satisfazer os seguintes critérios para serem incluídos no estudo (com a data de inscrição definida como a data em que o indivíduo recebe uma coorte em Tecnologia de Resposta Integrada [IRT]) e receber sua primeira dose de luspatercepte:

1. O sujeito tem ≥18 anos de idade no momento da assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE).
2. O sujeito tem mielofibrose associada a neoplasia mieloproliferativa (MPN) (PMF, mielofibrose pós-pós-policitemia vera (PV MF) e/ou mielofibrose pós-trombocitemia essencial (pós-ET MF)) conforme confirmado a partir da biópsia de medula óssea local mais recente relatório de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde de 2016.

3. O sujeito tem anemia definida como:

   1. Coortes 1 e 3A

      • Obtenha níveis de hemoglobina (Hgb) ≥ 3 de ≤ 9,5 g/dL registrados em ≥ 3 dias diferentes, incluindo o dia da dosagem, no período de 84 dias imediatamente até a data C1D1. Deve haver ≥ 14 dias entre cada medição de Hgb. Nenhum indivíduo com um intervalo ≥ 42 dias entre as medições de hemoglobina será incluído.
      • Não deve haver nenhuma transfusão de glóbulos vermelhos (RBC) no período de 84 dias imediatamente até a data C1D1.

   2. Coortes 2 e 3B

      • Frequência média de transfusão de hemácias: 4 a 12 unidades de hemácias/84 dias imediatamente até a data C1D1. Não deve haver intervalo > 56 dias sem ≥ 1 transfusão de hemácias.
      • Os indivíduos devem ter um valor de Hgb < 13 g/dL em C1D1 antes da administração de luspatercept.
      • Apenas as transfusões de hemácias dadas quando Hgb ≤ 9,5 g/dL são pontuadas para determinar a elegibilidade.
4. O sujeito tem uma pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 2.
5. O sujeito não está previsto durante os 6 meses a partir da data C1D1 para receber um transplante de células hematopoiéticas.

6. Uma mulher com potencial para engravidar (FCBP) para este estudo é definida como uma mulher que: 1) atingiu a menarca em algum momento, 2) não foi submetida a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral ou 3) não foi naturalmente pós-menopausa (amenorreia após terapia de câncer não exclui potencial para engravidar) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores). FCBP participando do estudo deve:

   1. Ter 2 testes de gravidez negativos conforme verificado pelo investigador antes de iniciar a terapia do estudo. Ela deve concordar com o teste de gravidez contínuo durante o curso do estudo e após o final do tratamento do estudo. Isso se aplica mesmo que o sujeito pratique verdadeira abstinência* de contato heterossexual.
   2. Comprometer-se com a verdadeira abstinência* de contato heterossexual (que deve ser revisado mensalmente e com fonte documentada) ou concordar em usar e ser capaz de cumprir métodos contraceptivos eficazes** sem interrupção, 28 dias antes do início do produto sob investigação, durante a terapia em estudo (incluindo interrupções de dose) e por 12 semanas (aproximadamente 5 vezes a meia-vida terminal média de luspatercept com base em dados de farmacocinética [PK] de dose múltipla) após a descontinuação da terapia em estudo.

7. Sujeitos do sexo masculino devem:

   uma. Pratique abstinência verdadeira (que deve ser revisada mensalmente) ou concorde em usar preservativo durante o contato sexual com uma mulher grávida ou em idade fértil durante a participação no estudo, durante as interrupções da dose e por pelo menos 12 semanas (aproximadamente 5 vezes a meia-vida terminal média de luspatercept com base em dados farmacocinéticos de dose múltipla) após a descontinuação do produto em investigação, mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida

8. O sujeito deve entender e assinar voluntariamente um ICF antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo serem conduzidos.
9. O sujeito está disposto e é capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.

Critério de exclusão:

A presença de qualquer um dos itens a seguir excluirá um sujeito da inscrição (com a data de inscrição definida como a data em que o sujeito recebe uma coorte em Tecnologia de Resposta Integrada (IRT)):

1. Uso do sujeito de hidroxiureia ou outras drogas com efeitos potenciais na hematopoiese ou eventos adversos contínuos do tratamento anterior ≤ 112 dias imediatamente até a data de inscrição.

   uma. Os corticosteróides sistêmicos são permitidos para condições não hematológicas, desde que o indivíduo esteja recebendo uma dose estável ou decrescente por ≥ 84 dias imediatamente até a inscrição e esteja recebendo uma dose constante equivalente a ≤ 10 mg de prednisona durante os 28 dias imediatamente até a inscrição.

2. Coorte 1 e 2 apenas: indivíduos tratados com inibidores do gene Janus quinase 2 (JAK2) ≤ 112 dias imediatamente até a data de inscrição ou se antecipado/probabilidade substancial para o indivíduo receber ruxolitinibe nos primeiros 168 dias no estudo.

3. Coorte 3 apenas: indivíduos que não receberam ruxolitinibe:

   1. por pelo menos 280 dias (40 semanas) sem interrupções superiores a 2 semanas consecutivas
   2. em uma dose diária estável por pelo menos 112 dias (16 semanas) imediatamente até a data de inscrição como parte de sua terapia padrão.
4. Uso do sujeito de ESAs ou esteróides androgênicos ≤ 112 dias imediatamente até a data de inscrição.
5. Início da terapia de quelação de ferro (ICT) ou alteração com dose de ICT em ≤ 112 dias até a data de inscrição.
6. Indivíduo com anemia por deficiência de ferro, deficiência de vitamina B12 e folato, anemia hemolítica, infecção ou sangramento.
7. Mulheres grávidas ou amamentando.
8. Indivíduo com mieloblastos no sangue ≥ 5%.
9. Indivíduo com cirurgia de grande porte dentro de 8 semanas até a data de inscrição. O sujeito deve ter se recuperado completamente de qualquer cirurgia anterior imediatamente até a data de inscrição.

10. Indivíduo com história prévia de malignidades, exceto a doença em estudo, a menos que o indivíduo esteja livre da doença por ≥ 5 anos. No entanto, o sujeito com as seguintes condições históricas/concorrentes é permitido:

    • Carcinoma basocelular ou espinocelular da pele
    • Carcinoma in situ do colo do útero
    • Carcinoma in situ da mama
    • Achado histológico incidental de câncer de próstata (T1a ou T1b usando o sistema de estadiamento clínico tumor, linfonodos, metástase [TNM])
11. Sujeito com terapia anterior de luspatercept ou sotatercept.
12. Participação do sujeito em qualquer outro protocolo clínico ou ensaio de investigação que envolva a administração de terapia experimental e/ou dispositivos terapêuticos dentro de 30 dias imediatamente até a data de inscrição.
13. Indivíduo com transplante prévio de células hematopoiéticas.

14. Indivíduo com qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais:

    • Neutrófilos < 1 x 109/L
    • Contagem de glóbulos brancos (WBC) > 100 x 109/L

    • plaquetas

      • Coortes 1 e 2: < 25 x 109/L
      • Coorte 3A e 3B: < 50 x 109/L
      • Todas as Coortes: > 1000 x 109/L
    • Taxa de filtração glomerular estimada < 45 mL/min/1,73 m2 (através da fórmula de modificação de 4 variáveis ​​da dieta na doença renal [Modificação da dieta na doença renal (MDRD)])
    • Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina transaminase (ALT) > 3,0 x limite superior do normal (LSN)

    • Bilirrubina direta ≥ 2 x LSN

      • níveis mais altos são aceitáveis ​​se puderem ser atribuídos à destruição ativa do precursor dos glóbulos vermelhos na medula óssea (isto é, eritropoiese ineficaz)
    • Hipertireoidismo ou hipotireoidismo descontrolado
15. Indivíduo com acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou arterial dentro de 6 meses imediatamente até a data de inscrição.
16. Indivíduo com pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg ou pressão arterial sistólica ≥ 140 mmHg medida durante o Período de Triagem, apesar do tratamento adequado.
17. Sujeito com doença cardíaca inadequadamente controlada e/ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo conhecida
18. Indivíduo com histórico de reações alérgicas ou anafiláticas graves ou hipersensibilidade a proteínas recombinantes ou excipientes no produto sob investigação (consulte Luspatercepte Folheto do investigador (IB)).
19. Indivíduo com infecção fúngica, bacteriana ou viral sistêmica descontrolada (definida como sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora apesar de antibióticos apropriados, terapia antiviral e/ou outro tratamento).
20. Indivíduo com vírus da imunodeficiência humana (HIV), evidência de hepatite B infecciosa ativa (HepB) e/ou evidência de hepatite C ativa (HepC).
21. Indivíduo com qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial, doença psiquiátrica ou considerado vulnerável pelos regulamentos locais (por exemplo, preso ou institucionalizado) que impediria o indivíduo de participar do estudo.
22. Indivíduo com qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, o que coloca o indivíduo em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo.
23. Sujeito com qualquer condição ou medicação concomitante que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.
24. Sujeito em terapia anticoagulante não sob controle adequado ou sujeito sem dose estável de terapia anticoagulante por ≥ 8 semanas até a data de inscrição.
25. Indivíduo em anagrelida dentro de 28 dias imediatamente antes da data de inscrição.
26. Sujeito com um evento hemorrágico maior (definido como sangramento sintomático em uma área ou órgão crítico e/ou sangramento causando uma diminuição na hemoglobina de ≥ 2g/dL ou levando a transfusão de ≥ 2 unidades de concentrado de hemácias) nos últimos 6 meses anteriores à matrícula.