Nivolumab alleen of plus Relatlimab of ipilimumab voor patiënten met lokaal gevorderd inoperabel of gemetastaseerd basaalcelcarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming

   1. Proefpersonen moeten een door de Institutional Review Board (IRB) goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier hebben ondertekend en gedateerd in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen. Dit moet worden verkregen voordat protocolgerelateerde procedures worden uitgevoerd die geen deel uitmaken van de normale zorg voor proefpersonen.
   2. Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelingsschema's, laboratoriumtests en andere vereisten van het onderzoek

2. Type deelnemer en kenmerken van de doelziekte

   1. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus 0-2
   2. Deelnemers met histologisch bevestigd basaalcelcarcinoom met een ziekte die door de onderzoeker als inoperabel of metastatisch wordt beschouwd.

   i. ARM A: patiënten kunnen tot twee eerdere systemische therapieën hebben gekregen, waaronder hedgehog-pathway-remmers.

   ii. ARM B: patiënten kunnen tot twee eerdere systemische therapieën hebben gekregen, waaronder hedgehog-pathway-remmers. Bovendien moet het basaalcelcarcinoom gevorderd zijn na anti-PD-1-therapie, de meest recente dosis toegediend binnen 3 maanden na aanvang van de therapie in deze studie. Er mag geen andere therapie zijn ontvangen tussen eerdere anti-PD-1-therapie en on-study ipi + nivo.

   iii. ARM C: patiënten moeten refractair BCC hebben (gedefinieerd als PD of aanhoudende SD na 36 weken volgens RECIST v1.1) na het ontvangen van anti-PD-(L)1-monotherapie op CA209-8DP (cohort A) of buiten het onderzoek om. c. Patiënten hebben mogelijk niet eerder T-celmodulerende middelen gekregen (bijv. anti-CTLA-4, anti-PD-L1, anti-LAG-3, anti-KIR, enz.), behalve anti-PD-1 volgens de ARM B-specificaties, bovenstaand.

   d. Ten minste één meetbare laesie volgens de herziene Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) e. Deelnemers met het Gorlin-syndroom mogen zich inschrijven voor het onderzoek. f. Man of vrouw, 18 jaar of ouder

3. Vereisten voor laboratoriumtests

   Screeningslaboratoriumwaarden verkregen binnen -28 +/- 3 dagen na de eerste dosis moeten aan de volgende criteria voldoen:

   1. Witte bloedcellen groter dan of gelijk aan 2000/μL
   2. Neutrofielen groter dan of gelijk aan 1500/μL
   3. Bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100 x 10³/μL
   4. Hemoglobine groter dan of gelijk aan 9,0 g/dl
   5. Serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring (CrCl) hoger dan of gelijk aan 40 ml/minuut (met behulp van Cockcroft/Gault-formule)
   6. Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) kleiner dan of gelijk aan 3 x ULN, behalve bij patiënten met levermetastasen bij wie de waarden kleiner dan of gelijk aan 5 x ULN kunnen zijn
   7. Totaal bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 x ULN (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert die mogelijk een totaal bilirubine hebben van minder dan of gelijk aan 3,0 mg/dl)

4. Reproductieve status

   1. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 24 uur voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, daarna elke 4 weken +/- 1 week daarna voor de duur van de behandeling met studiegeneesmiddel(en).
   2. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.
   3. WOCBP moet ermee instemmen om de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen vanaf het moment van inschrijving voor de duur van de behandeling met het/de onderzoeksgeneesmiddel(en) plus ongeveer 5 halfwaardetijden van het/de onderzoeksgeneesmiddel(en) plus 30 dagen (duur van de ovulatoire cyclus) gedurende in totaal 5 maanden na voltooiing van de behandeling.
   4. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen gedurende de behandeling met het/de onderzoeksgeneesmiddel(en) plus ongeveer 5 halfwaardetijden van het/de onderzoeksgeneesmiddel(en) plus 90 dagen (duur van spermaturnover ) gedurende in totaal 7 maanden na voltooiing van de behandeling.
   5. Azoöspermische mannen en degenen die voortdurend niet heteroseksueel actief zijn, zijn vrijgesteld van anticonceptievereisten.
   6. WOCBP die continu niet heteroseksueel actief zijn, zijn vrijgesteld van anticonceptievereisten, maar ze moeten wel een zwangerschapstest ondergaan zoals beschreven in deze sectie.

Uitsluitingscriteria:

1. Medische omstandigheden

   1. Zwangere of zogende vrouwen
   2. Metastasen in het centrale zenuwstelsel, tenzij stabiel gedurende ten minste 4 weken en geen behandeling met corticosteroïden meer nodig heeft.
   3. Patiënten met een auto-immuunziekte of met een aandoening die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalent per dag) of andere immunosuppressiva vereist, kan alleen worden toegelaten na overleg met de onderzoeksleider.
   4. Deelnemers met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids)
   5. Virale hepatitis

   i. Deelnemers met actieve hepatitis B (positief hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] of hepatitis C-virus (HCV) (positief HCV-RNA) zijn uitgesloten ii. Patiënten met een hepatitis B-virus (HBV)-infectie in het verleden of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [HBcAb] en de afwezigheid van HBsAg) komen niet niet in aanmerking, maar HBV-DNA-kwantificering moet worden uitgevoerd en de resultaten moeten worden besproken met de P.I.

   iii. HBV-dragers of deelnemers die antivirale therapie nodig hebben, komen niet in aanmerking voor deelname.

   iv. Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA na bespreking met de studie-P.I.

   f. Deelnemers met een eerdere maligniteit actief in de afgelopen 2 jaar mogen alleen worden toegelaten na overleg met de P.I. Voorbeelden hiervan zijn lokaal geneesbare kankers die ogenschijnlijk genezen zijn, zoals plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoom in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst.

   g. Ontvangers van een orgaantransplantatie met een functionerend transplantaat zullen van dit onderzoek worden uitgesloten.

   h. Voor Cohort B en C kunnen patiënten van het onderzoek worden uitgesloten als ze eerder een toxiciteit voor immunotherapie hebben ervaren die, naar de mening van de onderzoeker, het onveilig zou maken om de therapie te hervatten. Voorbeelden hiervan zijn een immuungemedieerde bijwerking van graad 3 of hoger waarvan werd aangenomen dat deze verband hield met eerdere immunotherapie en immunosuppressieve therapie vereiste, of een immuungemedieerde bijwerking die werd beschouwd als verband houdend met eerdere immunotherapie en die ondanks toediening van immunosuppressieve therapie nog steeds > graad 1 is. Uitzonderingen kunnen zijn: oftalmologische immuungemedieerde voorvallen van graad 3 die verbeterden tot graad 1 binnen 2 weken na uitsluitend lokale therapie, of endocriene immuungemedieerde voorvallen van graad 3 die niet resulteerden in symptomen die >6 weken aanhielden en waarvoor geen >7,5 mg prednison of equivalent per dag.

2. Allergieën en bijwerkingen van geneesmiddelen

   1. Geschiedenis van ernstige allergie of overgevoeligheid voor het bestuderen van geneesmiddelcomponenten.
   2. Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige toxiciteit voor een geneesmiddel dat het immuunsysteem blokkeert, mogen alleen worden toegelaten na overleg met de P.I. van het onderzoek.

3. Andere uitsluitingscriteria

   1. Gedetineerden of deelnemers die in de gevangenis zitten, kunnen alleen toestemming krijgen om zich in te schrijven na overleg met de P.I.
   2. Deelnemers die worden vastgehouden voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijvoorbeeld infectieziekte) ziekte.