Atorvastatine om ontstekingen te verminderen na voltooiing van de tuberculosebehandeling (StatinTB)

Mycobacterium tuberculosis (Mtb) veroorzaakt jaarlijks 1,8 miljoen doden. Sub-Sahara Afrika draagt ​​de hoogste last van tuberculose (tbc) met terugkerende tbc-percentages tussen 3-5% na voltooiing van de behandeling, goed voor 10-30% van alle gevallen binnen sommige tbc-bestrijdingsprogramma's. Er zijn meerdere risicofactoren geïdentificeerd die terugkerende ziekten kunnen veroorzaken. Een recente studie heeft aanhoudende laesie-activiteit geïdentificeerd door middel van 18F-fluor-D-glucose positronemissietomografie (PET/CT) die aanhoudende ontsteking suggereert en Mtb-mRNA suggereert aanhoudende infectie na genezing. De aanwezigheid van ontsteking en mRNA houdt in dat de huidige curatieve behandelingsopties voor longtuberculose bij de meeste patiënten Mtb mogelijk niet uitroeien en dat krachtigere behandelingsopties, waaronder host-directed therapy (HDT) om te steriliseren tijdens of na tbc-behandeling, vereist zijn.

Mtb accumuleert host-cholesterolester in schuimige macrofagen en gebruikt cholesterol voor zijn persistentie in macrofagen. Statines verlagen het cholesterol bij hart- en vaatziekten door remming van HMG-CoA-reductase, het snelheidsbepalende enzym van de mevalonaatroute. Bovendien hebben statines ook een breed scala aan immuunmodulerende en ontstekingsremmende eigenschappen.

Zoals eerder gemeld in preklinische modellen, verminderden statines de Mtb-last door autofagie, fagosomale rijping en afnemende longpathologie te verbeteren, wat een rol suggereert voor statines als HDT bij tbc. Anderen meldden dat statines als aanvullende therapie de tijd voor tbc-genezing verkortten en de longpathologie bij muizen verminderden. Een recent bevolkingsonderzoek met 1 miljoen mensen rapporteerde dat behandeling met statines geassocieerd was met een verminderd risico op actieve tuberculose.

Dit protocol bouwt voort op succesvolle studies die suggereren dat het direct monitoren van longpathologie met behulp van PET/CT beter correleert met het behandelresultaat dan kweek en aanhoudende ontsteking gemeten door PET/CT aanwezig is na genezing van tuberculose bij de meeste patiënten.

De onderzoekers stellen een proof-of-concept fase IIB, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie voor om de veiligheid en werkzaamheid van 40 mg atorvastatine per os per dag te evalueren om aanhoudende ontsteking na voltooiing van de tbc-behandeling te verminderen bij hiv-geïnfecteerden en hiv-patiënten. niet-geïnfecteerde volwassenen gemeten met PET/CT.

Indien succesvol, heeft deze studie bewezen dat statines als HDT een veilige en effectieve aanvullende therapie kunnen zijn bij de behandeling van tbc in het algemeen en kunnen verdere werkzaamheidsonderzoeken worden uitgevoerd om de resultaten van deze studie te vertalen in een verminderd aantal terugvallen van tbc en een vermindering van post-tbc chronische longziekte , dus verminderde tbc-gerelateerde morbiditeit op de lange termijn.

De onderzoekers veronderstellen dat 12 weken van 40 mg atorvastatine-therapie per os, gestart aan het einde van een succesvolle tbc-behandeling bij hiv-geïnfecteerde en hiv-niet-geïnfecteerde deelnemers, aanhoudende longontsteking op PET/CT-scan aanzienlijk zal verminderen.

Primaire doelstelling Het vergelijken van persisterende longontsteking gemeten door totale longglycolyse (TLG) op PET/CT na 12 weken behandeling met 40 mg atorvastatine en placebo.