Werkzaamheid en veiligheid van liposomaal lactoferrine bij COVID-19-patiënten met milde tot matige ziekte en bij asymptomatische COVID-19-patiënten

COVID-19 wordt beschouwd als een aanhoudend internationaal wereldwijd gezondheidsprobleem dat al 12 miljoen bevestigde gevallen heeft veroorzaakt. Tot nu toe is er geen specifieke effectieve behandeling geïdentificeerd en de beschikbare ondersteunende therapieën zijn alleen bedoeld voor ernstige patiënten. Asymptomatische en licht symptomatische patiënten blijven een transmissiereservoir, met een mogelijke evolutie naar de meest ernstige ziektevorm, zonder een duidelijke behandelingsindicatie.

Lactoferrine (Lf) is een multifunctioneel glycoproteïne, behorend tot de transferrinefamilie, uitgescheiden door exocriene klieren en neutrofielen en aanwezig in alle menselijke afscheiding. De pleiotrope activiteit van Lf is voornamelijk gebaseerd op zijn vier verschillende functies: chelaat twee ferri-ijzer per molecuul, interageert met anionische moleculen, gaat de kern binnen en moduleert de ijzerhomeostase. Het vermogen om twee ferri-ionen per molecuul te cheleren wordt in verband gebracht met de remming van de vorming van reactieve zuurstofspecies en deze opslag van ijzer, essentieel voor bacteriële en virale replicatie, ligt aan de basis van zijn antibacteriële en antivirale activiteit.

Bovendien oefent Lf zijn antivirale activiteit uit tegen de meerderheid van de geteste virussen door zich te binden aan heparaansulfaat, terwijl tegen enkele virussen door interactie met oppervlaktecomponenten van virusdeeltjes. Het vermogen van Lf om antivirale activiteit uit te oefenen, door zich te binden aan gastheercellen of virale deeltjes of beide, versterkt het idee dat dit glycoproteïne "een belangrijke steen in de slijmvlieswand is, effectief tegen virale aanvallen". Lf was in staat om de binding van het spike-eiwit aan gastheercellen te blokkeren, wat aangeeft dat Lf zijn remmende functie uitoefende in het virale hechtingsstadium. Het huidige geaccepteerde model suggereert dat Lf de virale binnenkomst zou kunnen blokkeren door interactie met heparaansulfaatproteoglycanen (HSPG's), die het transport van extracellulaire virusdeeltjes van de verankeringsplaatsen met lage affiniteit naar de specifieke ingang met hoge affiniteit als ACE-2 mediëren.

Onderzoekers voerden een prospectieve, interventionele pilootstudie uit om de werkzaamheid van liposomaal lactoferrine te beoordelen bij COVID-19-patiënten met milde tot matige ziekte en bij COVID-19-asymptomatische patiënten.

Secundaire doelstellingen evalueerden de veiligheid en verdraagbaarheid van liposomaal lactoferrine voor oraal en intranasaal gebruik.

Onderzoekers voerden een parallelle klinische studie met 3 groepen uit om het effect en de verdraagbaarheid van een liposomale bLf-formulering als aanvullend nutraceutisch middel bij COVID19-patiënten te onderzoeken. In totaal werden 92 COVID19-patiënten, 25/92 asymptomatisch en 67/92 mild tot matig, gerekruteerd en verdeeld in 3 groepen volgens het toegediende regime: 32/92 COVID-19-patiënten, 14 in het ziekenhuis opgenomen en 18 in thuiszorg isolatie, ontvangen oraal en intranasaal liposomaal bLF-supplement; 32 in het ziekenhuis opgenomen COVID-19-patiënten werden behandeld met hydroxychloroquine, azitromicine en lopinavir/darunavir als standaardbehandeling (SOC); achtentwintig COVID-19-patiënten in thuisisolatie gebruikten geen medicatie tegen COVID-19. Verder werd een groep van 32 gezonde proefpersonen met negatieve COVID19 rRT-PCR toegevoegd als controlegroep voor aanvullende analyse.

Tweeëndertig patiënten (14 in het ziekenhuis opgenomen en 18 in thuisisolatie) die tot de eerste groep behoorden, kregen oraal en intranasaal liposomaal bLf. BLf-capsules voor oraal gebruik bevatten 100 mg bLf ingekapseld in liposoom, terwijl bLf-neusspray ongeveer 8 mg/ml bLf ingekapseld in liposoom bevatte. BLF, aanwezig in beide producten, werd getest met SDS-PAGE en zilvernitraatkleuring en de zuiverheid was ongeveer 95%. De bLf-ijzerverzadiging was ongeveer 5% zoals gedetecteerd via optische spectroscopie bij 468 nm op basis van een extinctiecoëfficiënt van 0,54 (100% ijzerverzadiging, 1% oplossing). De geplande dosisbehandeling van liposomaal bLf voor oraal gebruik was 1 gr per dag gedurende 30 dagen (10 capsules per dag) naast dezelfde formulering intranasaal toegediend 3 maal daags (in totaal ongeveer 16 mg/neusgat). tot de tweede groep werden alleen behandeld met het SOC-regime volgens de nationale richtlijnen op het moment van inschrijving: lopinavir/ritonavir cps 200/50 mg, 2x2/dag (alternatief darunavir 800 mg 1 cp/dag+ritonavir 100 mg 1 cp/ dag of darunavir/cobicistat 800/150 mg 1 cp/dag), chloroquine 500 mg, 1x2/dag of hydroxychloroquine cp 200 mg, 1x2/dag. Het SOC-regime duurde van 5 tot 20 dagen, waarbij de timing moest worden vastgesteld op basis van het klinisch beloop.

Achtentwintig patiënten, in thuisisolatie, behorende tot de derde groep kregen geen therapie.

Een controlegroep, bestaande uit 32 gezonde vrijwilligers, kreeg geen enkele behandeling of placebo.

Bloedmonsters en klinische beoordelingen werden geëvalueerd bij baseline (T0), na 15 dagen (T1) en na 30 dagen (T2).

Geschikte patiënten waren ouder dan 20 jaar, met een bevestigde positiviteit voor COVID-19 bij het neus-, keel- en keeluitstrijkje.

Uitsluitingscriteria waren onder meer zwangere en zogende vrouwen, patiënten die stikstofmonoxide en nitraten gebruikten, patiënten met gemelde allergie voor melkeiwitten, patiënten met een voorgeschiedenis van bronchiale hyperactiviteit en patiënten met reeds bestaande luchtwegaandoeningen.