Wirksamkeit und Sicherheit von liposomalem Lactoferrin bei COVID-19-Patienten mit leichter bis mittelschwerer Erkrankung und bei asymptomatischen COVID-19-Patienten

COVID-19 gilt als ein anhaltendes internationales globales Gesundheitsproblem, das bereits 12 Millionen bestätigte Fälle verursacht hat. Bisher wurde keine spezifische wirksame Behandlung identifiziert, und die verfügbaren unterstützenden Therapien sind nur für schwere Patienten bestimmt. Asymptomatische und leicht symptomatische Patienten bleiben ein Übertragungsreservoir mit möglicher Entwicklung zur schwersten Krankheitsform ohne klare Behandlungsindikation.

Lactoferrin (Lf) ist ein multifunktionales Glykoprotein, das zur Familie der Transferrine gehört, von exokrinen Drüsen und Neutrophilen ausgeschieden wird und in allen menschlichen Sekreten vorhanden ist. Die pleiotrope Aktivität von Lf basiert hauptsächlich auf seinen vier verschiedenen Funktionen: zwei Eisen(III) pro Molekül chelatieren, mit anionischen Molekülen interagieren, in den Zellkern eindringen und die Eisenhomöostase modulieren. Die Fähigkeit, zwei Eisen(III)-Ionen pro Molekül zu chelatieren, ist mit der Hemmung der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies verbunden, und diese Sequestrierung von Eisen, die für die bakterielle und virale Replikation entscheidend ist, ist die Grundlage seiner antibakteriellen und antiviralen Aktivität.

Darüber hinaus übt Lf seine antivirale Aktivität gegen die Mehrheit der getesteten Viren aus, indem es an Heparansulfat bindet, während es gegen wenige Viren durch Wechselwirkung mit Oberflächenkomponenten von Viruspartikeln auftritt. Die Fähigkeit von Lf, durch Bindung an Wirtszellen oder Viruspartikel oder beides eine antivirale Aktivität auszuüben, verstärkt die Vorstellung, dass dieses Glykoprotein "ein wichtiger Baustein in der Schleimhautwand ist, der gegen Virusangriffe wirksam ist". Lf war in der Lage, die Bindung des Spike-Proteins an Wirtszellen zu blockieren, was darauf hinweist, dass Lf seine hemmende Funktion im Stadium der viralen Anheftung ausübte. Das derzeit akzeptierte Modell legt nahe, dass Lf den viralen Eintritt blockieren könnte, indem es mit Heparansulfat-Proteoglykanen (HSPGs) interagiert, die den Transport extrazellulärer Viruspartikel von den Ankerstellen mit niedriger Affinität zum spezifischen Eintritt mit hoher Affinität als ACE-2 vermitteln.

Die Forscher führten eine prospektive, interventionelle Pilotstudie durch, um die Wirksamkeit von liposomalem Lactoferrin bei COVID-19-Patienten mit leichter bis mittelschwerer Erkrankung und bei asymptomatischen COVID-19-Patienten zu bewerten.

Sekundäre Ziele bewerteten die Sicherheit und Verträglichkeit von liposomalem Lactoferrin zur oralen und intranasalen Anwendung.

Die Forscher führten parallel eine klinische Studie mit 3 Gruppen durch, um die Wirkung und Verträglichkeit einer liposomalen bLf-Formulierung als ergänzendes Nutrazeutika bei COVID19-Patienten zu untersuchen. Insgesamt 92 COVID-19-Patienten, 25/92 asymptomatisch und 67/92 leicht bis mittelschwer, wurden rekrutiert und gemäß dem verabreichten Schema in 3 Gruppen eingeteilt: 32/92 COVID-19-Patienten, 14 im Krankenhaus und 18 zu Hause Isolierung, erhaltene orale und intranasale liposomale bLF-Ergänzung; 32 hospitalisierte COVID-19-Patienten wurden mit Hydroxychloroquin, Azitromicin und Lopinavir/Darunavir als Standardbehandlung (SOC) behandelt; achtundzwanzig COVID-19-Patienten in häuslicher Isolation nahmen keine Medikamente gegen COVID-19 ein. Darüber hinaus wurde eine Gruppe von 32 gesunden Probanden mit negativer COVID19-rRT-PCR als Kontrollgruppe für ergänzende Analysen hinzugefügt.

Zweiunddreißig Patienten (14 im Krankenhaus und 18 in häuslicher Isolation), die zur ersten Gruppe gehörten, erhielten oral und intranasal liposomales bLf. BLf-Kapseln zur oralen Verwendung enthalten 100 mg in Liposomen eingekapseltes bLf, während bLf-Nasenspray etwa 8 mg/ml in Liposomen eingekapseltes bLf enthält. BLf, das in beiden Produkten enthalten ist, wurde durch SDS-PAGE und Silbernitratfärbung getestet und seine Reinheit betrug etwa 95 %. Die bLf-Eisensättigung betrug etwa 5 %, wie durch optische Spektroskopie bei 468 nm nachgewiesen, basierend auf einem Extinktionskoeffizienten von 0,54 (100 % Eisensättigung, 1 % Lösung). Die geplante Dosisbehandlung von liposomalem bLf zur oralen Anwendung betrug 1 g pro Tag für 30 Tage (10 Kapseln pro Tag) zusätzlich zu der gleichen Formulierung, die dreimal täglich intranasal verabreicht wurde (insgesamt etwa 16 mg/Nasenloch), was zweiunddreißig Krankenhauspatienten angehörte der zweiten Gruppe wurden nur mit dem SOC-Schema gemäß den nationalen Leitlinien zum Zeitpunkt der Aufnahme behandelt: Lopinavir/Ritonavir cps 200/50 mg, 2x2/Tag (alternativ Darunavir 800 mg 1 cp/Tag+Ritonavir 100 mg 1 cp/ Tag oder Darunavir/Cobicistat 800/150 mg 1 cp/Tag), Chloroquin 500 mg, 1x2/Tag oder Hydroxychloroquin cp 200 mg, 1x2/Tag. Das SOC-Regime dauerte 5 bis 20 Tage, wobei das Timing gemäß dem klinischen Verlauf festzulegen war.

28 Patienten in häuslicher Isolation, die der dritten Gruppe angehörten, erhielten keine Therapie.

Eine Kontrollgruppe, bestehend aus 32 gesunden Freiwilligen, erhielt keine Behandlung oder Placebo.

Blutproben und klinische Beurteilungen wurden zu Studienbeginn (T0), nach 15 Tagen (T1) und nach 30 Tagen (T2) ausgewertet.

Geeignete Patienten waren über 20 Jahre alt und wiesen beim Naso-Oropharynx-Abstrich eine bestätigte Positivität für COVID-19 auf.

Zu den Ausschlusskriterien gehörten schwangere und stillende Frauen, Patienten, die Stickstoffmonoxid und Nitrate einnahmen, Patienten mit berichteter Allergie gegen Milchproteine, Patienten mit bronchialer Hyperaktivität in der Vorgeschichte und Patienten mit vorbestehenden Atemwegserkrankungen.