Gepersonaliseerde tumorvaccins en Pabolizumab bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen ondertekenden vrijwillig schriftelijke geïnformeerde toestemmingsbestanden, in staat om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker
2. Onderwerpen moeten >/= 18 jaar oud zijn op het moment van geïnformeerde toestemming, ongeacht geslacht
3. Proefpersonen met lokaal gevorderde, recidiverende of gemetastaseerde solide tumoren bevestigd door histologie of cytologie in de afgelopen 6 maanden, bij wie de standaardbehandeling niet heeft gefaald of die momenteel niet geschikt zijn voor de standaardbehandeling
4. Er werden geen kopie-aantalvariaties (CNV's) of verlies van heterozygositeit (verlies van heterozygositeit, LOH) gevonden in HLA-gerelateerde genen en chromosomale regio's door gensequencing
5. Gevorderde of gemetastaseerde laesies bevestigd door immunohistochemie en gecryopreserveerde weefsels/cellen, voldoende voor WES- en RNAseq-sequencing, en voorspeld door bio-informatica-analyse, er werd ten minste één antigeen gevonden dat effectief door zelf-HLA werd gepresenteerd, zoals KRAS- of TP53-mutaties en dienovereenkomstig gepresenteerde HLA soorten
6. Levensverwachting ≥ 4 maanden
7. Een meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1 zoals beoordeeld door de plaatselijke onderzoeker/radiologie. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond
8. Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de prestatieschaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
9. Voldoende orgaan- en beenmergfunctie hebben, Geen gebruik van granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF), granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF), transfusie van rode bloedcellen en bloedplaatjestransfusie binnen 14 dagen voor het onderzoek.
10. Vruchtbare geschikte patiënten (mannelijk en vrouwelijk) moeten ermee instemmen betrouwbare anticonceptiemethoden te gebruiken (hormoon- of barrièremethode of onthouding) tijdens het onderzoek en ten minste 90 dagen na de laatste dosis. vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd vóór de eerste dosis Een bloedzwangerschapstest binnen 7 dagen moet negatief zijn.
11. Proefpersonen moeten een virologisch onderzoek ondergaan: proefpersonen zonder CMV- en EBV-, HIV-, HBV-, HCV- en syfilisinfectie (alleen in de basisperiode)

Uitsluitingscriteria:

1. Chemotherapie, hormoontherapie, traditionele Chinese geneeskunde of biologische kanker heeft gehad (voor mitomycine en nitrosourea binnen 6 weken na de eerste dosis van het geneesmiddel in deze studie), voorafgaand aan de eerste dosis studietherapietherapie binnen 4 weken, of binnen 5 helft -levens van immunotherapie, moleculair gerichte therapie
2. Proefpersonen hebben binnen 4 weken vóór de eerste dosis mRNA-0217/S001 een andere grote chirurgische ingreep ondergaan dan de diagnose of biopsie van de huidige tumor, of zullen naar verwachting een grote operatie ondergaan tijdens de onderzoeksperiode
3. Proefpersonen hebben in het verleden een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie of orgaantransplantatie ondergaan, of degenen die van plan zijn om tijdens dit onderzoek een orgaantransplantatie te ondergaan
4. Proefpersonen hebben eerder andere tumorvaccins of celtherapie gekregen
5. Hersenmetastasen met klinische symptomen, compressie van het ruggenmerg, kankerachtige meningitis of ander bewijs dat de metastasen van de hersenen en het ruggenmerg niet onder controle zijn, en de onderzoekers oordeelden dat ze niet geschikt zijn voor inschrijving
6. Andere kwaadaardige tumoren waarvan bekend is dat ze progressie vertonen of actieve behandeling vereisen in de afgelopen 2 jaar (behalve niet-melanome huidkanker, oppervlakkige blaaskanker en carcinoma in situ van de cervix die zijn genezen door chirurgische curatieve behandeling)
7. Geschiedenis van interstitiële longziekte (ILD), longfibrose
8. Een voorgeschiedenis hebben van ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot a) ernstig hartritme of geleidingsafwijkingen, zoals ventriculaire aritmie die klinische interventie vereist, tweede-derdegraads atrioventriculair blok gecorrigeerd QTc-interval man > 450 milliseconden, vrouw > 470 milliseconden , b) Acuut coronair syndroom, congestief hartfalen, aortadissectie, beroerte of andere cardiovasculaire en cerebrovasculaire voorvallen van graad 3 of hoger traden op binnen 6 maanden vóór de eerste toediening, c) New York Heart Association (NYHA) ≥ III hartfalen of links ventriculaire ejectiefractie (LVEF) < 50%.
9. Andere ernstige en/of onbeheersbare ziekten die de deelname van de proefpersoon aan dit onderzoek kunnen beïnvloeden, omvatten maar zijn niet beperkt tot a) een voorgeschiedenis van ernstige geneesmiddelallergie, of waarvan bekend is dat deze allergisch is voor een tumorvaccin en pembrolizumab-formuleringscomponenten of ernstige allergische reacties op andere monoklonale antilichamen in het verleden, b) Een voorgeschiedenis van immunodeficiëntie, waaronder HIV-positieve of andere verworven of aangeboren immunodeficiëntieziekten, c) Bewijs van ernstige of ongecontroleerde lever- of nierziekte, d) Ongecontroleerde hoge bloeddruk, diabetes, enz. ., e) Patiënten met actieve zweren, gastro-intestinale bloedingen, f) Ernstige infectie die intraveneuze antibiotica of ziekenhuisopname vereist of ongecontroleerde actieve infectie binnen 4 weken vóór de eerste dosis, g) een actieve syfilisinfectie hebben.
10. Deelnemen aan andere klinische onderzoeken binnen 4 weken voor de eerste dosis (behalve bij falen van de screening)
11. Degenen die momenteel systemische steroïden krijgen (behalve degenen die onlangs of momenteel geïnhaleerde steroïden hebben gebruikt)
12. Zwangere en zogende vrouwen
13. Beeldvorming (CT of MRI) laat zien dat de tumor grote bloedvaten binnendringt en neiging tot bloeden heeft
14. Een klinisch significante schildklierdisfunctie hebben en de onderzoeker oordeelt dat ze niet geschikt zijn voor inschrijving
15. Actieve pneumonie gevonden in thorax-CT-scan tijdens de screeningperiode
16. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die herhaalde drainage nodig heeft
17. Proefpersonen met bijwerkingen van de eerdere antitumortherapie zijn niet hersteld tot NCI-CTCAE 5.0 graadevaluatie ≤ graad 1 (behalve voor haaruitval)
18. HBsAg-positief en perifeer bloed HBV DNA-detectiewaarde is hoger dan de bovengrens van normaal, en/of HCV Ab-positief en HCV RNA-detectiewaarde is hoger dan de bovengrens van normaal
19. Onderzoekers zijn van mening dat er andere redenen zijn die niet geschikt zijn om deel te nemen aan klinische onderzoeken