Effekt av Astragalus-basert formel: Qingshu-Yiqi-Tang på modulerende immunforandringer hos lungekreftpasienter (QSYQT)

Lungekreft er den ledende årsaken til dødelighet og sykelighet i verden. I Taiwan er lungekreft den andre årsaken til kreftdød hos menn og den første hos kvinner. Selv om femårs overlevelsesraten i det tidlige stadiet, operable ikke-småcellet lungekreftpasienter varierte fra 60 % i stadium IA-pasienter til 15 % hos stadium IIIA-pasienter, var over 85 % av pasientene i avansert og inoperabelt stadium ved diagnose . Deres middels overlevelse var rundt seks til ni måneder. Nye generasjoner av kjemoterapi eller nyutviklet målterapi kan forlenge middels overlevelse betydelig i statistikk, men rekkevidden er bare én til tre måneder, noe som er av begrenset betydning i klinisk praksis, noe som tyder på en begrensning av dagens behandlingsformer. Kinesiske urtemedisiner har en lang historie og viser effektivitet når det gjelder vedlikehold av helse og utvinning fra sykdommer. Blant dem har Astragalus-baserte kinesiske urter vist seg å øke effektiviteten av platinabasert kjemoterapi når de kombineres med kjemoterapi ved avansert stadium av ikke-småcellet lungekreft. Til tross for at mange kinesiske urtemedisiner har vist en pro-apoptotisk effekt på tumorceller in vitro, har ingen av dem blitt påvist en tumordrepende effekt i klinisk praksis, når de brukes alene. Dessuten har Astragalus avslørt en anti-apoptotisk effekt på celler, noe som tyder på en ikke-tumorocidal funksjon av Astragalus formel til fordel for kreftbehandling.

Studier har vist at ytre eller indre stimuli kan indusere celletransformasjon. Som et resultat kan dysregulering i cellevekst, DNA-reparasjon, celleproliferasjon og apotose oppstå. Normale engasjerte vevsceller kan forvandles til udifferensierte, multi-potensiale ondartede celler. Normalt kan det kompetente immunsystemet gjenkjenne de transformerte unormale cellene, gjennomgå immunredigering, aktivere cytotoksiske celler for å utrydde de unormale cellene og til slutt forhindre ondartet celletransformasjon. Men gjennom ukjente mekanismer kan de ondartede cellene flykte fra immunovervåking, frigjøre kjemokiner, vekstfaktorer og andre mediatorer for å drive endringen av inflammatoriske celler. Følgelig undertrykkes antitumorfunksjonen til immunceller, noe som fører til et miljø til fordel for utvikling og metastasering av ondartede celler. Fra eksperimentet med dyremodeller og noen observasjoner på malignitet, har forskere antydet at ondartede celler kan frigjøre mediatorer, som kan aktivere pre-myeloid suppressorer og fremme myeloide-avledet suppressorceller utvikling. De myeloid-avledede suppressorcellene kan ytterligere utløse cytotoksisk T-celle-apoptose, og kan forskyve makrofagene mot M2-subtype, hemme Th1-cellen og sette i gang andre immunundertrykkende mekanismer. Funksjonene til NK-celler og regulatoriske T-celler endres, noe som resulterer i en forstyrrelse av antitumor-immunfunksjonen. Alle disse kan ytterligere skape et miljø med en fordel for malign cellevekst og fremgang. Astragalus-basert formel kan gi sin overlevelsesfordel hos kreftpasienter gjennom å modulere immunsystemet og reversere det immunsuppressive mikromiljøet.

Lungekreftstudien ved Institutt for thoraxmedisin har vist at myeloid-avledede suppressorceller, cytotoksiske T-celler, Treg-celler og monocytter spiller en kritisk viktig rolle i å formidle immunforandringer hos pasienter med avansert stadium, ikke-småcellet lungekreft. I dette treårige forslaget tar vi sikte på å studere rollen til en Astragalus-basert formel: Qingshu Yiqi Tang i å reversere immunforandringene hos pasienter med avansert stadium, ikke-småcellet lungekreft som får 1. linje dublettkjemoterapi av cisplatin pluss doxetaxel （eller Pemetrexed for adenokarsinom） og 2. linje målterapi av erlotinib. Vi vil fokusere på den modulerende effekten av Qingshu-Yiqi-Tang på uttrykket og funksjonen til myeloid-avledede suppressorceller, Th1, Th2, cytotoksiske T-celler, NK-celler og undertypene av monocytter (M1-lignende vs M2-lignende) . Flowcytometri vil bli brukt for å studere celleundertypene. De beslektede cytokinene og vekstfaktorene i serum eller supernatant av kultur, inkludert IL4, IL-6, IL13, VEGF, TGFb, GM-CSF, vil bli analysert ved bruk av ELISA og FACS mikrokulearray. Uttrykket av iNOS og arginase I vil bli verifisert ved bruk av WB, IP og RT-PCR. Den molekylære mekanismen knyttet til cellefunksjonen vil bli studert ved bruk av ex vivo celle-kokulturmodell. Alle pasientene vil bli fulgt opp i maksimalt tre år. Vi håper at vi via dette treårige forslaget kan utforske den mulige mekanismen til den Astragalus-baserte formelen: Qingshu-Yiqi-Tang(清暑益氣湯) for å modulere og reversere immunsuppresjon i avansert stadium, ikke-småcellet lunge kreftpasienter. Gjennom denne studien ville vi funnet et grunnlag for videre omfattende forskning på mekanismen til andre kinesiske urtemedisiner til fordel for lungekreftbehandling.