Påvirkning av testosteronadministrasjon på legemiddelindusert QT-intervallforlengelse og Torsades de Pointes
15. august 2019 oppdatert av: James E. Tisdale, Indiana University
Torsades de pointes (TdP) er en potensielt dødelig ventrikkelarytmi assosiert med korrigert QT (QTc) intervallforlengelse.
Mer enn 50 vanlig brukte legemidler tilgjengelig på det amerikanske markedet kan forårsake QTc-intervallforlengelse og TdP.
Mens TdP forekommer mer vanlig hos kvinner, har 33-45 % av alle tilfeller av TdP forekommet hos menn.
Høyere alder er en risikofaktor for legemiddelindusert TdP hos menn, muligens på grunn av synkende testosteronkonsentrasjoner i serum.
Tilgjengelig bevis viser et omvendt forhold mellom QTc-intervaller og testosteronkonsentrasjoner i serum.
I tillegg tyder eksperimentelle data, inkludert de fra etterforskernes laboratorium, at både eksogen testosteron- eller progesteronadministrering kan være beskyttende mot forlengelse av ventrikulær repolarisering og TdP.
Spesifikt mål: Etablere påvirkningen av transdermal testosteronadministrasjon og oral progesteronadministrasjon som forebyggende metoder for å redusere graden av legemiddelindusert QT-intervallforlengelse hos menn 65 år eller eldre.
Hypotese: Transdermal testosteronadministrering og oral progesteronadministrasjon demper begge effektivt legemiddelindusert QT-intervallrespons hos eldre menn.
For å teste denne hypotesen vil transdermal testosteron, oral progesteron eller placebo gis i en 3-veis crossover-studie til menn 65 år eller eldre.
QTc-intervallrespons på lavdose ibutilid vil bli vurdert.
De primære endepunktene vil være Fridericia-korrigert QT-intervall (QTF) respons på ibutilid, i nærvær og fravær av testosteron, og i nærvær eller fravær av progesteron: 1) Effekt på pre-ibutilid QTF, 2) Effekt på maksimal post- ibutilide QTF, 3) Effekt på % endring i post-ibutilid QTF, og 2) Areal under QTF intervall-tidskurvene.
Studieoversikt
Status
Fullført
Forhold
Intervensjon / Behandling
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
14
Fase
- Fase 4
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
Indiana
-
Indianapolis, Indiana, Forente stater, 46202
- Indiana University
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
63 år og eldre (Eldre voksen)
Tar imot friske frivillige
Nei
Kjønn som er kvalifisert for studier
Mann
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Menn ≥ 65 år
Ekskluderingskriterier:
- Prostatakreft; historie med prostatakreft;
- Historie om brystkreft; godartet prostatahypertrofi;
- Vekt < 60 kg
- Vekt > 135 kg
- Serum k+ < 3,6 mekv/l;
- Serum mg2+ < 1,8 mg/dL;
- Hemoglobin < 9,0 mg/dL;
- Hematokrit < 26 %;
- Levertransaminaser > 3x øvre normalgrense;
- Baseline Bazetts korrigerte QT-intervall > 450 ms
- Hjertesvikt på grunn av redusert ejeksjonsfraksjon (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 40 %)
- Familie eller personlig historie med lang-QT-syndrom, arytmier eller plutselig hjertedød;
- Samtidig bruk av QT-intervallforlengende legemidler.
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Forebygging
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Crossover-oppdrag
- Masking: Firemannsrom
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Testosteron - progesteron - placebo
Forsøkspersonene fikk transdermal testosterongel 1 % 100 mg én gang daglig om morgenen og to (2) orale placebokapsler x 7 dager.
Etter en utvasking på minst 13 dager fikk de deretter oralt progesteron 400 mg (2 x 200 mg kapsler) en gang hver kveld i 7 dager og transdermal placebogel en gang daglig hver morgen i 7 dager.
Etter en utvaskingsperiode på minst 13 dager fikk de deretter transdermal placebo gel én gang daglig hver morgen i 7 dager og oral placebo én gang daglig hver morgen x 7 dager
|
Forsøkspersonene vil motta transdermal testosterongel 1 % 100 mg daglig i 7 dager
Andre navn:
Forsøkspersonene vil få oralt progesteron 400 mg (to x 200 mg kapsler) en gang daglig hver kveld i 7 dager
Andre navn:
Forsøkspersonene vil motta placebo transdermal gel og placebo (laktose) kapsler
Andre navn:
Ibutilid 0,003 mg/kg administrert til alle forsøkspersoner i alle faser for å forlenge QT-intervallet moderat
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Testosteron - placebo - progesteron
Forsøkspersonene fikk transdermal testosterongel 1 % 100 mg én gang daglig om morgenen og to (2) orale placebokapsler x 7 dager.
Etter en utvasking på minst 13 dager, mottok de transdermal placebogel én gang daglig hver morgen i 7 dager og oral placebo (2 kapsler) én gang daglig hver morgen x 7 dager.
Etter en utvaskingsperiode på minst 13 dager fikk de deretter oralt progesteron 400 mg (2 x 200 mg kapsler) en gang hver kveld i 7 dager og transdermal placebogel en gang daglig hver morgen i 7 dager.
|
Forsøkspersonene vil motta transdermal testosterongel 1 % 100 mg daglig i 7 dager
Andre navn:
Forsøkspersonene vil få oralt progesteron 400 mg (to x 200 mg kapsler) en gang daglig hver kveld i 7 dager
Andre navn:
Forsøkspersonene vil motta placebo transdermal gel og placebo (laktose) kapsler
Andre navn:
Ibutilid 0,003 mg/kg administrert til alle forsøkspersoner i alle faser for å forlenge QT-intervallet moderat
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Progesteron - testosteron - placebo
Forsøkspersonene fikk oralt progesteron 400 mg (2 x 200 mg kapsler) én gang hver kveld i 7 dager og transdermal placebogel én gang daglig hver morgen i 7 dager.
Etter en utvaskingsperiode på minst 13 dager fikk de deretter transdermal testosterongel 1 % 100 mg en gang daglig om morgenen og to (2) orale placebokapsler x 7 dager.
Etter en utvaskingsperiode på minst 13 dager, fikk de transdermal placebo gel én gang daglig hver morgen i 7 dager og oral placebo (2 kapsler) én gang daglig hver morgen x 7 dager
|
Forsøkspersonene vil motta transdermal testosterongel 1 % 100 mg daglig i 7 dager
Andre navn:
Forsøkspersonene vil få oralt progesteron 400 mg (to x 200 mg kapsler) en gang daglig hver kveld i 7 dager
Andre navn:
Forsøkspersonene vil motta placebo transdermal gel og placebo (laktose) kapsler
Andre navn:
Ibutilid 0,003 mg/kg administrert til alle forsøkspersoner i alle faser for å forlenge QT-intervallet moderat
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Progesteron - placebo - testosteron
Forsøkspersonene fikk oralt progesteron 400 mg (2 x 200 mg kapsler) én gang hver kveld i 7 dager og transdermal placebogel én gang daglig hver morgen i 7 dager.
Etter en utvaskingsperiode på minst 13 dager, fikk de transdermal placebogel én gang daglig hver morgen i 7 dager og oral placebo (2 kapsler) én gang daglig hver morgen x 7 dager.
Etter en utvaskingsperiode på minst 13 dager fikk de deretter transdermal testosterongel 1 % 100 mg en gang daglig om morgenen og to (2) orale placebokapsler x 7 dager.
|
Forsøkspersonene vil motta transdermal testosterongel 1 % 100 mg daglig i 7 dager
Andre navn:
Forsøkspersonene vil få oralt progesteron 400 mg (to x 200 mg kapsler) en gang daglig hver kveld i 7 dager
Andre navn:
Forsøkspersonene vil motta placebo transdermal gel og placebo (laktose) kapsler
Andre navn:
Ibutilid 0,003 mg/kg administrert til alle forsøkspersoner i alle faser for å forlenge QT-intervallet moderat
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Placebo - testosteron - progesteron
Forsøkspersonene fikk transdermal placebogel én gang daglig hver morgen i 7 dager og oral placebo én gang daglig hver morgen x 7 dager.
Etter en utvaskingsperiode på minst 13 dager fikk de deretter transdermal testosterongel 1 % 100 mg en gang daglig om morgenen og to (2) orale placebokapsler x 7 dager.
Etter en utvaskingsperiode på minst 13 dager fikk de deretter oralt progesteron 400 mg (2 x 200 mg kapsler) en gang hver kveld i 7 dager og transdermal placebogel en gang daglig hver morgen i 7 dager.
|
Forsøkspersonene vil motta transdermal testosterongel 1 % 100 mg daglig i 7 dager
Andre navn:
Forsøkspersonene vil få oralt progesteron 400 mg (to x 200 mg kapsler) en gang daglig hver kveld i 7 dager
Andre navn:
Forsøkspersonene vil motta placebo transdermal gel og placebo (laktose) kapsler
Andre navn:
Ibutilid 0,003 mg/kg administrert til alle forsøkspersoner i alle faser for å forlenge QT-intervallet moderat
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Placebo - progesteron - testosteron
Forsøkspersonene fikk transdermal placebogel én gang daglig hver morgen i 7 dager og oral placebo én gang daglig hver morgen x 7 dager.
Etter en utvaskingsperiode på minst 13 dager fikk de deretter oralt progesteron 400 mg (2 x 200 mg kapsler) en gang hver kveld i 7 dager og transdermal placebogel en gang daglig hver morgen i 7 dager.
Etter en utvaskingsperiode på minst 13 dager fikk de deretter transdermal testosterongel 1 % 100 mg en gang daglig om morgenen og to (2) orale placebokapsler x 7 dager.
|
Forsøkspersonene vil motta transdermal testosterongel 1 % 100 mg daglig i 7 dager
Andre navn:
Forsøkspersonene vil få oralt progesteron 400 mg (to x 200 mg kapsler) en gang daglig hver kveld i 7 dager
Andre navn:
Forsøkspersonene vil motta placebo transdermal gel og placebo (laktose) kapsler
Andre navn:
Ibutilid 0,003 mg/kg administrert til alle forsøkspersoner i alle faser for å forlenge QT-intervallet moderat
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Baseline (Pre-ibutilid) Individualisert frekvenskorrigert QT-intervall (QTF)
Tidsramme: Etter 7 dager med testosteron, progesteron eller placebo
|
QT-intervall er et elektrokardiogram (EKG) mål på ventrikulær repolarisering.
Forlenget QT-intervall er en markør for økt risiko for ventrikulær arytmi kjent som torsades de pointes, som kan forårsake plutselig hjertedød.
QT-intervaller ble målt fra EKG-avledning II av en etterforsker (E.T.M.) som ble blindet for pasientenes tildelte behandlingsfaser.
QT-intervaller ble målt ved hjelp av datastyrte høyoppløselige elektroniske skyvelære (EP Calipers 1.6).
QT- og RR-intervaller på hvert tidspunkt ble beregnet i gjennomsnitt over 3 påfølgende komplekser.
Slutten av T-bølgen ble bestemt via tangentmetoden.
Bare klart merkbare QT-intervaller ble målt.
QT-intervaller varierer med hjertefrekvens, og må derfor korrigeres for hjertefrekvens.
QT-intervaller ble korrigert ved hjelp av Fridericia (QTF)-metoden.
Baseline QTF vurderer påvirkningen av testosteron og progesteron på naturlig forekommende (før ibutilid administrering) QTF
|
Etter 7 dager med testosteron, progesteron eller placebo
|
|
Maksimal QTF etter ibutilid 0,003 mg/kg
Tidsramme: Innen 8 timer etter administrering av ibutilid
|
QT-intervall er et EKG-mål for ventrikulær repolarisering.
Forlenget QT-intervall er en markør for økt risiko for ventrikulær arytmi kjent som torsades de pointes, som kan forårsake plutselig hjertedød.
Tre 12-avlednings-EKG-er ble tatt med ~ 1 minutts mellomrom umiddelbart ved slutten av ibutilidinfusjonen og 5, 10, 15, 20, 30 og 45 minutter og 1, 2, 4, 6 og 8 timer etter infusjonen.
QT-intervaller ble målt fra EKG-avledning II av en etterforsker (E.T.M.) som ble blindet for pasientenes tildelte behandlingsfaser.
QT-intervaller ble målt ved hjelp av datastyrte høyoppløselige elektroniske skyvelære.
QT- og RR-intervaller på hvert tidspunkt ble beregnet i gjennomsnitt over 3 påfølgende komplekser.
Slutten av T-bølgen ble bestemt via tangentmetoden.
QT-intervaller varierer med hjertefrekvens, og må derfor korrigeres for hjertefrekvens.
QT-intervaller ble korrigert ved hjelp av Fridericia (QTF)-metoden.
Maksimal QTF er den lengste QTF målt etter ibutilid til enhver tid.
|
Innen 8 timer etter administrering av ibutilid
|
|
Maksimal prosentvis endring fra forbehandlingsverdi i QTF etter ibutilid 0,003 mg/kg
Tidsramme: Innen 8 timer etter administrering av ibutilid
|
QT-intervall er et EKG-mål for ventrikulær repolarisering.
Forlenget QT-intervall er en markør for økt risiko for ventrikulær arytmi kjent som torsades de pointes, som kan forårsake plutselig hjertedød.
Tre 12-avlednings-EKG-er ble tatt med ~ 1 minutts mellomrom umiddelbart ved slutten av ibutilidinfusjonen og 5, 10, 15, 20, 30 og 45 minutter og 1, 2, 4, 6 og 8 timer etter infusjonen.
QT-intervaller ble målt fra EKG-avledning II av en etterforsker (E.T.M.) som ble blindet for pasientenes tildelte behandlingsfaser.
QT-intervaller ble målt ved hjelp av datastyrte høyoppløselige elektroniske skyvelære.
QT- og RR-intervaller på hvert tidspunkt ble beregnet i gjennomsnitt over 3 påfølgende komplekser.
Slutten av T-bølgen ble bestemt via tangentmetoden.
QT-intervaller ble korrigert ved hjelp av Fridericia (QTF)-metoden.
|
Innen 8 timer etter administrering av ibutilid
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Område under QTF versus tid-kurven i 0-1 time etter ibutilid 0,003 mg/kg
Tidsramme: 1 time etter administrering av ibutilid
|
Forlenget QT-intervall er en markør for økt risiko for ventrikulær arytmi kjent som torsades de pointes, som kan forårsake plutselig hjertedød.
Tre 12-avlednings-EKG-er ble tatt med ~ 1 minutts mellomrom umiddelbart ved slutten av ibutilidinfusjonen og 5, 10, 15, 20, 30 og 45 minutter og 1, 2, 4, 6 og 8 timer etter infusjonen.
QT-intervaller ble målt fra EKG-avledning II av en etterforsker (E.T.M.) som ble blindet for pasientenes tildelte behandlingsfaser.
QT-intervaller ble målt ved hjelp av datastyrte høyoppløselige elektroniske skyvelære.
QT- og RR-intervaller på hvert tidspunkt ble beregnet i gjennomsnitt over 3 påfølgende komplekser.
Slutten av T-bølgen ble bestemt via tangentmetoden.
Arealet under QTF-kurven ble beregnet ved hjelp av trapesregelen og reflekterer den totale QTF-intervallet "eksponering" over tid.
|
1 time etter administrering av ibutilid
|
|
Antall deltakere med bivirkninger assosiert med testosteron, progesteron og placebo
Tidsramme: I løpet av 7 dagers administrasjonsperioder
|
Bivirkninger ble vurdert av studieforskere ved å bruke telefonsamtaler i løpet av den 7-dagers behandlingsperioden i hver fase, samt ved å spørre deltakerne om bivirkninger på ibutilidadministrasjonsdager
|
I løpet av 7 dagers administrasjonsperioder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Generelle publikasjoner
- Muensterman Tomaselli E, Sowinski KM, Jaynes HA, Overholser BR, Kovacs RJ, Tisdale JE. Transdermal testosterone administration attenuates drug-induced QT interval lengthening in older men. Circulation 2018;138:A15197.
- Tomaselli Muensterman E, Jaynes HA, Sowinski KM, Overholser BR, Shen C, Kovacs RJ, Tisdale JE. Transdermal Testosterone Attenuates Drug-Induced Lengthening of Both Early and Late Ventricular Repolarization in Older Men. Clin Pharmacol Ther. 2021 Jun;109(6):1499-1504. doi: 10.1002/cpt.2072. Epub 2020 Nov 15.
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
1. mai 2016
Primær fullføring (Faktiske)
19. oktober 2017
Studiet fullført (Faktiske)
19. oktober 2017
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
29. juli 2015
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
31. juli 2015
Først lagt ut (Anslag)
3. august 2015
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
28. august 2019
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
15. august 2019
Sist bekreftet
1. august 2019
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske prosesser
- Hjertesykdommer
- Kardiovaskulære sykdommer
- Medfødte abnormiteter
- Arytmier, hjerte
- Sykdom i hjertets ledningssystem
- Hjertefeil, medfødt
- Kardiovaskulære abnormiteter
- Takykardi, Ventrikulær
- Takykardi
- Torsades de Pointes
- Langt QT-syndrom
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Anti-arytmimidler
- Hormoner
- Hormoner, hormonsubstitutter og hormonantagonister
- Progestiner
- Androgener
- Progesteron
- Testosteron
- Ibutilid
Andre studie-ID-numre
- 1507526854
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Ubestemt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .
Kliniske studier på Langt QT-syndrom
-
Nantes University HospitalUkjentLangt QT-syndrom type 1 eller 2Frankrike
-
Herlev and Gentofte HospitalFullførtPlutselig hjertedød | Langt Qt syndrom 1-2Danmark
-
NorthShore University HealthSystemUkjentEKG-QT forlengelseForente stater
-
Gilead SciencesFullført
-
Food and Drug Administration (FDA)Spaulding Clinical Research LLCFullførtFarmakokinetikk | Farmakodynamikk | Legemiddelindusert QT-forlengelseForente stater
-
Food and Drug Administration (FDA)Spaulding Clinical Research LLCFullførtFarmakokinetikk | Farmakodynamikk | Legemiddelindusert QT-forlengelseForente stater
-
Food and Drug Administration (FDA)Spaulding Clinical Research LLCFullførtFarmakokinetikk | Farmakodynamikk | Legemiddelindusert QT-forlengelse
-
Gilead SciencesAvsluttetLangt QT-syndrom type 3Forente stater, Tyskland, Canada, Nederland, Italia, Frankrike, Israel, Storbritannia
-
Tel-Aviv Sourasky Medical CenterUkjentLangt QT-syndrom type 3Israel
-
University Hospital, MontpellierInstitut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, FranceAktiv, ikke rekrutterendePediatrisk ALT | Langt QT-syndrom | Arvelig hjerteledningsforstyrrelse | Medfødt langt Qt-syndromFrankrike
Kliniske studier på Testosteron
-
University of VermontSuspendertBrystneoplasmer | Vaginitt | DyspareuniForente stater
-
University of PennsylvaniaNational Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases...FullførtHypogonadisme | Mangel på veksthormon | HypopituitarismeForente stater
-
Men's Health BostonFullført
-
VA Office of Research and DevelopmentHunter Holmes McGuire VA Medical CenterFullført
-
University of British ColumbiaVancouver Coastal Health Research InstituteFullført
-
Leonard S. Marks, M.D.Watson Pharmaceuticals; Solvay PharmaceuticalsFullførtMenn med lave testosteronnivåerForente stater
-
University of MiamiAcerus Pharmaceuticals CorporationFullførtHypogonadisme, mannForente stater
-
VA Office of Research and DevelopmentBaylor College of MedicineFullførtHypogonadismeForente stater
-
Hospital de Clinicas de Porto AlegreUkjentKritisk sykdom polynevropatierBrasil
-
Biolab Sanus FarmaceuticaTilbaketrukketPostmenopausal periode