Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

PD-1-hemming for å bestemme CNS-reservoaret for HIV-infeksjon

24. januar 2024 oppdatert av: National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)

Bakgrunn:

HIV påvirker millioner av mennesker. Sykdommen kan «gjemme seg» i hjernen, selv hos personer med godt kontrollert HIV uten kreft. Da kan den "våkne" og fortsette. Legemidlet pembrolizumab bruker kroppens immunsystem til å bekjempe celler som kreftceller. Det er godkjent for å behandle enkelte kreftformer, men ikke HIV. Forskere vil se om det er trygt for HIV-positive uten kreft. Denne studien er ikke for HIV-behandling; kun én dose av legemidlet vil bli brukt.

Objektiv:

For å finne ut om stoffet pembrolizumab, som brukes til å behandle visse kreftformer, er trygt for HIV-positive mennesker.

Kvalifisering:

Voksne i alderen 18 år og eldre med HIV som er i en annen NIH-protokoll

Design:

Deltakerne vil bli screenet med:

  • Medisinsk historie
  • Fysiske og nevrologiske undersøkelser
  • Blodprøver
  • Lumbal punktering. Korsryggen vil bli bedøvet. En nål vil fjerne væske fra mellom ryggbein.
  • FDG-PET/CT. Et radioaktivt sukker vil bli injisert i et tynt plastrør (kateter) satt inn i en armåre. Deltakerne vil hvile i en time, urinere og deretter legge seg i skanneren. En maske vil holde hodet i ro.
  • Leukaferese. En valgfri prosedyre ved baseline. Hvite blodlegemer fjernes fra deg ved hjelp av en serumcelleseparator

Kvinner som kan bli gravide kan ikke ta pembrolizumab. Menn som tar det må bruke 2 typer prevensjon.

Deltakerne vil ha opptil 7 flere besøk, som gjentar noen screeningtester.

Ved 1 besøk vil deltakerne få én dose pembrolizumab via kateter i 30 minutter. De vil få allergi- og smertestillende medisiner.

Ved 2 besøk vil deltakerne få en hjerne-MR. De vil få et kontrastmiddel ved kateter. De vil ligge i en metallsylinder som tar bilder i 1-2 timer. De vil få ørepropper for høye lyder.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Objektiv

I denne fase I, proof-of-concept-studien, tar vi sikte på å bestemme sikkerheten og toleransen til pembrolizumab, et FDA-godkjent monoklonalt antistoff mot programmert celledødsprotein (PD)-1, i viremisk undertrykt humant immunsviktvirus-1 (HIV). ) positive pasienter. Vi undersøker korrelasjonen mellom immunaktiverings- og suppresjonsmarkører hos viremisk undertrykte HIV-positive pasienter med effekten av pembrolizumab på immungjenopprettingsfunksjonen (f. CD4-tall, HIV-virusmengde) og immunaktivering (f.eks. HIV-spesifikke T-celleresponser).

Studiebefolkning

HIV anslås å infisere 37,6 millioner mennesker globalt, med 690 000 dødsfall og 1,5 millioner nye infeksjoner som oppstår årlig. Det finnes ingen kur. Opportunistiske infeksjoner og neoplasmer bidrar til en stor del av dødelighet og sykelighet i den HIV-positive befolkningen. Selv hos godt kontrollerte, viremisk undertrykte pasienter, fortsetter nevrologiske komplikasjoner inkludert HIV-assosiert nevrokognitiv lidelse å bidra til sykdomssykelighet og dødelighet.

Det er bevis på at HIV-reservoarer bidrar til manglende evne til å kurere HIV-infeksjon. I hjernen inneholder makrofager og astrocytter HIV. Det er teoretisert at hjernen er et potensielt reservoar for replikasjonskompetent HIV. PD-1-ekspresjon er forhøyet hos pasienter med HIV sammenlignet med uinfiserte kontroller. Oppregulert PD-1-ekspresjon er assosiert med høyere virusmengde og økt dødelighet ved infeksjoner.1 PD-1-koekspresjon på regulatoriske T-celler har vist seg å korrelere med sykdomsprogresjon hos perinatalt infiserte HIV-positive barn. Legemidler rettet mot PD-1-veien ved HIV-infeksjon har vist oppregulering av T-celleresponser som potensielt er kritiske for utryddelse av infeksjon. Pembrolizumab er et attraktivt alternativ på grunn av dets virkningsmekanisme, selv om det sjelden har vært brukt i HIV-populasjonen.

Design

I denne enkelt-senter, enarmede, åpne, baseline-versus-behandling fase I kliniske studien, får tolv pasienter med HIV-1-infeksjon en engangsdose på 200 mg pembrolizumab med en baseline-studieperiode på 3 uker, en engangsdose på 200 mg pembrolizumab. -dagers behandlingsfase, og en 6-måneders etterbehandlingsfase. Resultatmål samles inn hver 3. til 6. uke i løpet av studiens varighet.

Utfallsmål

Det primære resultatet er sikkerheten og toleransen til pembrolizumab, som måles ved kliniske undersøkelser, laboratoriestudier og bivirkningstabeller ved bruk av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0.

I tillegg måles virale og immunologiske utfallsmål som undersøker effekten av pembrolizumab på HIV-1-biologien og dens effekter på immunfunksjonen i CSF og periferien, inkludert enkeltkopi HIV-analyse, CD4+ T-celletall, PD-1 lymfocyttekspresjon og T-celle fenotypeanalyse, T-celleproliferasjon mot HIV-proteiner, CSF cytokinanalyse og/eller CSF antistoffprofilering (LIPS). Disse tilleggsstudiene gir indirekte bevis på et HIV-viralt reservoar i CNS, samt potensiell effekt av pembrolizumab for å reversere immunutmattelse mot latent HIV

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

13

Fase

  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

Studiesteder

  • Forente stater
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år til 120 år (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

  • INKLUSJONSKRITERIER:
  • 18 år eller eldre
  • Diagnose av HIV-1-infeksjon, med positiv HIV 1-antistofftesting
  • HIV RNA mindre enn eller lik 40 kopier/ml i plasma i løpet av de siste 12 måneder eller mer
  • CD4-tall over 350 celler/uL
  • Antiretroviral behandling i 12 måneder før utprøving

  • Fullvaksinert mot SARS-CoV-2. Fullvaksinert er definert som:

    • To uker ut av den andre dosen av en to-dose vaksineserie (Moderna, Pfizer-BioNTech); eller
    • To uker ut av en enkeltdosevaksine (Johnson & Johnson/Janssen)
  • Pasienten må være villig og i stand til å etterleve alle aspekter ved utforming og oppfølging av forsøk.
  • Pasienter skal kunne gi informert samtykke
  • Kvinner i fertil alder må godta å bruke prevensjon (definert som to former for effektiv prevensjon), fra registreringstidspunktet til 4 måneder etter siste eksponering for pembrolizumab

  • Deltakere som er fysisk i stand til å bli far til et barn, må godta å bruke 2 effektive prevensjonsmetoder (prevensjon) fra du melder deg på studien til 4 måneder etter din siste eksponering for pembrolizumab

    • Effektive prevensjonsmetoder for denne studien inkluderer:

      • hormonell prevensjon (p-piller, p-plaster, injiserte hormoner, hormonimplantater eller vaginalring),
      • Intrauterin enhet,
      • Barrieremetoder (kondom eller diafragma) kombinert med sæddrepende middel, og
      • Kirurgisk sterilisering (hysterektomi, tubal ligering eller vasektomi).
      • Hvis du har hatt en hysterektomi, tubal ligering eller vasektomi (eller har en partner med hysterektomi, tubal ligering eller vasektomi), trenger du ikke bruke 2 prevensjonsmetoder.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

  • Klinisk signifikante medisinske lidelser som kan utsette pasienten for overdreven risiko for skade, forvirrer studieresultatene eller hindrer pasienten i å fullføre studien som identifisert på screeningstudier og pasienthistorie. Eksempler på slike tilstander inkluderer kjent hjertesykdom som kongestiv hjertesvikt, kronisk obstruktiv lungesykdom, ukontrollert hypertensjon, nyresykdom, leversykdom, endokrin sykdom, lungesykdom, hjertesykdom, progressiv CNS-sykdom som Parkinsons sykdom, demens, tidligere tuberkulose infeksjon eller pågående CNS opportunistisk infeksjon.
  • Pasienten har mottatt immunmodulerende/immunsuppressiv behandling (inkludert IV-steroider, men ekskludert lokale injeksjoner) i løpet av de foregående 6 månedene.
  • Pasient med kjent autoimmunitet som vil inkludere, men ikke er begrenset til, lidelser som hypo/hypertyreose, myasthenia gravis, diabetes mellitus type 1, hemolytisk anemi og immunmediert hepatitt (men ekskluderer pasienter med hypotyreose som allerede er på tyreoideabehandling).
  • Tidligere krefthistorie (unntatt ikke-invasiv plateepitel- og basalcellekarsinom)
  • Enhver opportunistisk infeksjon de siste 2 årene (unntatt trost) inkludert latent TB (eller en positiv TB Quantiferon Gold-test)
  • Pasienten har mottatt andre undersøkelsesmedisiner innen 3 måneder før innskrivning
  • Positive serologiske eller PCR-bevis for aktiv eller tidligere infeksjon med HTLV-1/II, hepatitt B eller C. Pasienter med hepatitt B-kjerne (+), overflateantistoff (+), overflateantigen ( ) og hepatitt B-DNA (-) kvalifisert for delta i studien (forutsatt at de bruker tenofovir, lamivudin eller TAF). Deltakere med tidligere hepatitt C som er hepatitt C-antistoff (+) men hepatitt C RNA (-) med normale leverenzymer og ingen tegn på skrumplever på klinisk leverultralyd er kvalifisert til å delta i studien.
  • Metall i kroppen som ville gjøre en MR-skanning usikker, for eksempel pacemakere, stimulatorer, pumper, aneurismeklemmer, metalliske proteser, kunstige hjerteklaffer, cochleaimplantater eller splitterfragmenter, eller historie med sveising eller metallarbeider
  • Klaustrofobi
  • Manglende evne til å ligge komfortabelt på ryggen i opptil to timer.
  • Unormal anti-thyroid panel (anti-TPO og anti-TG) test ved screeningbesøk.

  • Unormal screening/baseline blodprøver som overskrider noen av grensene definert nedenfor eller som anses som ekskluderende av etterforskerne ved gjennomgang:

    • AST- og ALT-verdier >1,1 ganger ULN
    • Fastende triglyserid > 300 mg/dL
    • Totalt bilirubin >1,1 ganger ULN (med mindre deltakeren tar atazanavir eller har Gilbert syndrom)
    • Kreatininclearance eller eGFR <60 ml/minutt (justert for rase)
    • Hemoglobin < 10 g/dL
    • Absolutt nøytrofiltall < 1000/mikroliter
    • Blodplateantall <130 000/mm(3) (hvis blodplateklumper er tilstede på hematologisk lysbildegjennomgang, anses blodplateantall <100 000/mm3 som ekskluderende å studere)
    • Hemoglobin A1c større enn eller lik 6 %
    • Skjoldbruskstimulerende hormon (TSH) og adrenokortikotropt hormon (ACTH) innenfor normale grenser. Hvis TSH ikke er innenfor normale grenser, kan deltakeren være kvalifisert dersom tyroksin (T4) er innenfor normale grenser. Deltakere er ikke ekskludert hvis de bruker en stabil dose erstatningsmedisin for skjoldbruskkjertelen; dose kan justeres etter behov.
  • En ansatt eller ansatte ved NIH

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: HIV-deltakere
Deltakere som fikk 200 mg Pembrolizumab administrert som en engangs intravenøs infusjon over 30 minutter under behandlingsfasen av studien.
Legemiddel: Pembrolizumab
Deltakerne vil motta én dose på 2 mg/kg pembrolizumab IV ved uke 0.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Hyppighet av uønskede hendelser av grad 3 eller høyere
Tidsramme: studiens varighet (opptil 52 uker etter infusjon)
Frekvensen av grad 3 og høyere bivirkninger (AE) som sannsynligvis eller definitivt er årsak til pembrolizumab ble beregnet for varigheten av studien, dvs. opptil 52 uker etter infusjon av pembrolizumab.
studiens varighet (opptil 52 uker etter infusjon)

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Endring i HIV-spesifikke antistoffresponser i CSF og serum ved bruk av LIPS-analyse.
Tidsramme: 3 uker etter infusjon

Analyse av effekten av pembrolizumab på ulike immunologiske responser (antigener) ble utført ved baseline og 3 uker etter infusjon av pembrolizumab.

Antistoffresponser har blitt korrelert med kurresponser hos "Berlin-pasienten". Ved å bruke "Berlin-pasientens" antistoffnivåer som målestokk for etterbehandlingen av studiedeltakerne, ble en endring i følgende antigener analysert 3 uker etter infusjon av pembrolizumab, i CSF og serum: p24, Matrix, gp120, Reverse transkriptase, Integrate, Protease og pg41. En positiv verdi antyder eksponering for HIV-proteinet; mens en negativ verdi antyder ingen eksponering for HIV-proteinet.
3 uker etter infusjon
Endring i CSF-cytokinprofil Etter studien medikament
Tidsramme: 3 uker etter infusjon
En endring i CSF-cytokinprofilen ble målt mellom baseline og 3 uker etter infusjon av pembrolizumab. Cytokiner er proteiner som kommuniserer med og trigger immunsystemet til å angripe inntrengere i kroppen. En økning i et individuelt cytokinnivå etter 3 uker tyder på en immunreaksjon.
3 uker etter infusjon
Antall perifere CD4
Tidsramme: 3 uker etter infusjon
En endring i perifert CD4-tall ble målt fra baseline til 3 uker etter infusjon av pembrolizumab. CD4 T-celler hjelper til med å koordinere immunresponsen ved å stimulere andre immunceller, som makrofager, B-lymfocytter (B-celler) og CD8 T-lymfocytter (CD8-celler), for å bekjempe infeksjon. HIV svekker immunforsvaret ved å ødelegge CD4-celler. CD4-tall i blodet ble målt ved baseline og 3 uker etter infusjon av pembrolizumab. En positiv verdi antyder en økning i CD4-tallet, mens en negativ verdi antyder en reduksjon i CD4-tallet.
3 uker etter infusjon
HIV RNA i plasma og CSF
Tidsramme: 3 uker etter infusjon
Endring i HIV RNA-nivåer ble målt i plasma og CSF fra baseline til 3 uker etter infusjon av pembrolizumab. En positiv endringsverdi antyder en økning i viral belastning, mens en negativ endringsverdi antyder en reduksjon i viral belastning.
3 uker etter infusjon
Endring i FDG-PET/CT metabolsk opptak i CNS
Tidsramme: 3 uker etter infusjon
Endring i FDG-PET/CT metabolsk opptak i CNS fra baseline til 3 uker etter infusjon av pembrolizumab ble målt. En endring som reflekterer en økning i oppdatering kan tyde på høyere metabolsk aktivitet i den hjerneregionen, mens en endring som reflekterer en reduksjon i opptak kan tyde på lavere metabolsk aktivitet i den hjerneregionen.
3 uker etter infusjon
Endring i PD-1-ekspresjon i CSF og blodceller
Tidsramme: 3 uker etter infusjon
En endring i PD-1-ekspresjon på CD4- og CD8-T-celler i CSF og blodceller ble målt fra baseline til 3 uker etter infusjon av Pembrolizumab. En nedgang i PD-1-ekspresjon på CD4- og CD8-T-celler antyder mer potensiell T-cellemålrettingsrespons.
3 uker etter infusjon

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Lauren B Reoma, M.D., National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Hjelpsomme linker

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

9. april 2018

Primær fullføring (Faktiske)

13. februar 2023

Studiet fullført (Faktiske)

13. februar 2023

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

3. august 2017

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

3. august 2017

Først lagt ut (Faktiske)

4. august 2017

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Antatt)

13. februar 2024

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

24. januar 2024

Sist bekreftet

13. februar 2023

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 170145
  • 17-N-0145

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivelse

.all IPD som ligger til grunn resulterer i en publikasjon

IPD-delingstidsramme

Starter 6 måneder etter publisering, eller ved publisering

Tilgangskriterier for IPD-deling

På forespørsel, gjennom eksisterende NIH-teknologioverføringsmetoder

IPD-deling Støtteinformasjonstype

  • STUDY_PROTOCOL
  • SEVJE
  • ICF

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på HIV-infeksjoner

Kliniske studier på Pembrolizumab

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Mongolia

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

3
Abonnere