Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

PD-1-hæmning for at bestemme CNS-reservoir af HIV-infektion

24. januar 2024 opdateret af: National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)

Baggrund:

HIV påvirker millioner af mennesker. Sygdommen kan "gemme sig" i hjernen, selv hos mennesker med velkontrolleret HIV uden kræft. Så kan den "vågne" og fortsætte. Lægemidlet pembrolizumab bruger kroppens immunsystem til at bekæmpe celler som kræftceller. Det er godkendt til behandling af nogle kræftformer, men ikke HIV. Forskere vil se, om det er sikkert for hiv-positive uden kræft. Denne undersøgelse er ikke til HIV-behandling; kun én dosis af lægemidlet vil blive brugt.

Objektiv:

For at finde ud af, om lægemidlet pembrolizumab, der bruges til at behandle visse kræftformer, er sikkert for HIV-positive mennesker.

Berettigelse:

Voksne i alderen 18 år og ældre med HIV, som er i en anden NIH-protokol

Design:

Deltagerne vil blive screenet med:

  • Medicinsk historie
  • Fysiske og neurologiske undersøgelser
  • Blodprøver
  • Lumbalpunktur. Den nederste del af ryggen vil blive bedøvet. En nål vil fjerne væske fra mellem rygben.
  • FDG-PET/CT. Et radioaktivt sukker vil blive injiceret i et tyndt plastikslange (kateter) indsat i en armåre. Deltagerne vil hvile i en time, urinere og derefter ligge i scanneren. En maske vil holde hovedet stille.
  • Leukaferese. En valgfri procedure ved baseline. Hvide blodlegemer fjernes fra dig ved hjælp af en serumcelle-separatormaskine

Kvinder, der kan blive gravide, kan ikke tage pembrolizumab. Mænd, der tager det, skal bruge 2 slags prævention.

Deltagerne vil have op til 7 flere besøg, som gentager nogle screeningstests.

Ved 1 besøg får deltagerne én dosis pembrolizumab via kateter i 30 minutter. De får allergi- og smertestillende medicin.

Ved 2 besøg vil deltagerne få foretaget en hjerne-MR. De får et kontrastmiddel via kateter. De vil ligge i en metalcylinder, der tager billeder i 1-2 timer. De får ørepropper til høje lyde.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Objektiv

I dette fase I, proof-of-concept-studie, sigter vi mod at bestemme sikkerheden og tolerabiliteten af ​​pembrolizumab, et FDA-godkendt monoklonalt antistof mod programmeret celledødsprotein (PD)-1, i viremisk undertrykt human immundefektvirus-1 (HIV) ) positive patienter. Vi undersøger sammenhængen mellem immunaktiverings- og suppressionsmarkører hos viremisk undertrykte HIV-positive patienter med virkningerne af pembrolizumab på immungenopretningsfunktionen (f. CD4-tal, HIV-virusbelastning) og immunaktivering (f.eks. HIV-specifikke T-celle-responser).

Studiebefolkning

HIV anslås at inficere 37,6 millioner mennesker globalt, med 690.000 dødsfald og 1,5 millioner nye infektioner, der forekommer årligt. Der er ingen kur. Opportunistiske infektioner og neoplasmer bidrager til en stor del af dødelighed og sygelighed i den hiv-positive befolkning. Selv hos velkontrollerede, viremisk undertrykte patienter, fortsætter neurologiske komplikationer, herunder HIV-associeret neurokognitiv lidelse, med at bidrage til sygdomsmorbiditet og -dødelighed.

Der er tegn på, at HIV-reservoirer bidrager til manglende evne til at helbrede HIV-infektion. I hjernen rummer makrofager og astrocytter HIV. Det er teoretiseret, at hjernen er et potentielt reservoir for replikationskompetent HIV. PD-1-ekspression er forhøjet hos patienter med HIV sammenlignet med uinficerede kontroller. Opreguleret PD-1-ekspression er forbundet med højere viral belastning og øget dødelighed i infektioner.1 PD-1 co-ekspression på regulatoriske T-celler har vist sig at korrelere med sygdomsprogression hos perinatalt inficerede HIV-positive børn. Lægemidler rettet mod PD-1-vejen i HIV-infektion har vist opregulering af T-celle-responser, der er potentielt kritiske for udryddelse af infektion. Pembrolizumab er en attraktiv mulighed på grund af dets virkningsmekanisme, selvom det sjældent er blevet brugt i HIV-populationen.

Design

I dette enkelt-center, enkeltarmede, åbne, baseline-versus-behandling fase I kliniske forsøg, får tolv patienter med HIV-1-infektion en engangsdosis på 200 mg pembrolizumab med en baseline-undersøgelsesperiode på 3 uger, en engangsdosis på 200 mg pembrolizumab. -dages behandlingsfase og en 6-måneders efterbehandlingsfase. Resultatmål indsamles hver 3. til 6. uge i hele undersøgelsens varighed.

Resultatmål

Det primære resultat er sikkerheden og tolerabiliteten af ​​pembrolizumab, som måles ved kliniske undersøgelser, laboratorieundersøgelser og tabeller over bivirkninger ved brug af Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0.

Derudover måles virale og immunologiske udfaldsmål, der undersøger virkningen af ​​pembrolizumab på HIV-1-biologien og dets virkninger på immunfunktionen, i CSF og periferien, herunder enkeltkopi HIV-analyse, CD4+ T-celletal, PD-1 lymfocytekspression og T-cellefænotypeanalyse, T-celleproliferation mod HIV-proteiner, CSF-cytokinanalyse og/eller CSF-antistofprofilering (LIPS). Disse yderligere undersøgelser tilbyder indirekte bevis for et HIV-viralt reservoir i CNS såvel som potentiel effekt af pembrolizumab til at vende immunudmattelse mod latent HIV

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

13

Fase

  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Studiesteder

  • Forenede Stater
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Forenede Stater, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år til 120 år (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

  • INKLUSIONSKRITERIER:
  • 18 år eller ældre
  • Diagnose af HIV-1-infektion med positiv HIV-1-antistoftest
  • HIV RNA mindre end eller lig med 40 kopier/ml i plasma i de sidste 12 måneder eller derover
  • CD4-tal over 350 celler/uL
  • Antiretroviral behandling i 12 måneder før forsøg

  • Fuldt vaccineret mod SARS-CoV-2. Fuldt vaccineret er defineret som:

    • To uger ude fra den anden dosis af en to-dosis vaccineserie (Moderna, Pfizer-BioNTech); eller
    • To uger ude fra en enkeltdosisvaccine (Johnson & Johnson/Janssen)
  • Patienten skal være villig til og i stand til at overholde alle aspekter af forsøgets design og opfølgning.
  • Patienter skal kunne give informeret samtykke
  • Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge prævention (defineret som to former for effektiv prævention) fra indskrivningstidspunktet indtil 4 måneder efter den sidste eksponering for pembrolizumab

  • Deltagere, der fysisk er i stand til at blive far til et barn, skal acceptere at bruge 2 effektive præventionsmetoder (prævention) fra det tidspunkt, du tilmelder dig undersøgelsen, indtil 4 måneder efter din sidste eksponering for pembrolizumab

    • Effektive præventionsmetoder til denne undersøgelse omfatter:

      • hormonel prævention (p-piller, p-plastre, injicerede hormoner, hormonimplantater eller vaginal ring),
      • Intrauterin enhed,
      • Barrieremetoder (kondom eller mellemgulv) kombineret med spermicid, og
      • Kirurgisk sterilisering (hysterektomi, tubal ligering eller vasektomi).
      • Hvis du har fået foretaget en hysterektomi, tubal ligering eller vasektomi (eller har en partner med en hysterektomi, tubal ligering eller vasektomi), behøver du ikke bruge 2 præventionsmetoder.

EXKLUSIONSKRITERIER:

  • Klinisk signifikante medicinske lidelser, der kan udsætte patienten for unødig risiko for skade, forvirrer undersøgelsesresultater eller forhindrer patienten i at gennemføre undersøgelsen som identificeret på screeningsundersøgelser og patienthistorie. Eksempler på sådanne tilstande omfatter kendt hjertesygdom, såsom kongestiv hjertesvigt, kronisk obstruktiv lungesygdom, ukontrolleret hypertension, nyresygdom, leversygdom, endokrin sygdom, lungesygdom, hjertesygdom, progressiv CNS-sygdom såsom Parkinsons sygdom, demens, tidligere tuberkulose infektion eller igangværende CNS opportunistisk infektion.
  • Patienten har modtaget immunmodulerende/immunsuppressiv behandling (inklusive IV-steroider, men eksklusive lokale injektioner) i de foregående 6 måneder.
  • Patient med kendt autoimmunitet, der vil omfatte, men ikke er begrænset til, lidelser såsom hypo/hyperthyroidisme, myasthenia gravis, diabetes mellitus type 1, hæmolytisk anæmi og immunmedieret hepatitis (men med undtagelse af patienter med hypothyroidisme, der allerede er i behandling med thyreoideasubstitution).
  • Tidligere kræftsygdomme (eksklusive ikke-invasivt planocellulært og basalcellekarcinom)
  • Enhver opportunistisk infektion i de foregående 2 år (eksklusive trøske) inklusive latent TB (eller en positiv TB Quantiferon Gold-test)
  • Patienten har modtaget andre forsøgslægemidler inden for 3 måneder før indskrivning
  • Positive serologiske eller PCR-beviser for aktiv eller tidligere infektion med HTLV-1/II, Hepatitis B eller C. Patienter med hepatitis B-kerne (+), overfladeantistof (+), overfladeantigen ( ) og hepatitis B-DNA (-) kvalificeret til deltage i undersøgelsen (forudsat at de er på tenofovir, lamivudin eller TAF). Deltagere med tidligere hepatitis C, som er hepatitis C-antistof (+), men hepatitis C-RNA (-) med normale leverenzymer og ingen tegn på skrumpelever på klinisk leverultralyd, er kvalificerede til at deltage i undersøgelsen.
  • Metal i kroppen, som ville gøre det usikkert at foretage en MR-scanning, såsom pacemakere, stimulatorer, pumper, aneurismeklemmer, metalliske proteser, kunstige hjerteklapper, cochleaimplantater eller splitterfragmenter eller historie med svejsning eller metalarbejder
  • Klaustrofobi
  • Manglende evne til at ligge behageligt på ryggen i op til to timer.
  • Unormal anti-thyreoidea panel (anti-TPO og anti-TG) test ved screeningsbesøg.

  • Unormal screening/baseline blodprøver, der overskrider nogen af ​​de grænser, der er defineret nedenfor, eller som anses for at være ekskluderende af efterforskerne ved gennemgang:

    • AST- og ALT-værdier >1,1 gange ULN
    • Fastende triglycerid > 300 mg/dL
    • Total bilirubin >1,1 gange ULN (medmindre deltageren tager atazanavir eller har Gilbert syndrom)
    • Kreatininclearance eller eGFR <60 ml/minut (justeret for race)
    • Hæmoglobin < 10 g/dL
    • Absolut neutrofiltal < 1000/mikroliter
    • Blodpladetal <130.000/mm(3) (hvis blodpladeklumpning er til stede på hæmatologisk slide-gennemgang, anses blodpladetal <100.000/mm3 for at være udelukkende at undersøge)
    • Hæmoglobin A1c større end eller lig med 6 %
    • Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) og adrenokortikotropt hormon (ACTH) inden for normale grænser. Hvis TSH ikke er inden for normale grænser, kan deltageren være berettiget, hvis thyroxin (T4) er inden for normale grænser. Deltagerne er ikke udelukket, hvis de er på en stabil dosis af erstatningsmedicin til skjoldbruskkirtlen; dosis kan justeres efter behov.
  • En ansat eller personale i NIH

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: HIV-deltagere
Deltagere, der modtog 200 mg Pembrolizumab administreret som en intravenøs engangsinfusion over 30 minutter i løbet af undersøgelsens behandlingsfase.
Medicin: Pembrolizumab
Deltagerne vil modtage en dosis på 2 mg/kg pembrolizumab IV i uge 0.

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Hyppighed af grad 3 eller højere bivirkninger
Tidsramme: undersøgelsens varighed (op til 52 uger efter infusion)
Hyppigheden af ​​grad 3 og højere bivirkninger (AE'er), der sandsynligvis eller helt klart er årsag til pembrolizumab, blev beregnet for undersøgelsens varighed, dvs. op til 52 uger efter infusion af pembrolizumab.
undersøgelsens varighed (op til 52 uger efter infusion)

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Ændring i HIV-specifikke antistofresponser i CSF og serum ved hjælp af LIPS-analyse.
Tidsramme: 3 uger efter infusion

Analyse af virkningerne af pembrolizumab på forskellige immunologiske responser (antigener) blev udført ved baseline og 3 uger efter infusion af pembrolizumab.

Antistofresponser er blevet korreleret med helbredelsesresponser hos "Berlin-patienten". Ved at bruge "Berlin-patientens" antistofniveauer som benchmark for efterbehandlingen af ​​studiedeltagerne, blev en ændring i følgende antigener analyseret 3 uger efter infusion af pembrolizumab i CSF og serum: p24, Matrix, gp120, Reverse transkriptase, Integrate, Protease og pg41. En positiv værdi antyder eksponering for HIV-proteinet; mens en negativ værdi antyder ingen eksponering for HIV-proteinet.
3 uger efter infusion
Ændring i CSF-cytokinprofil Efter undersøgelseslægemiddel
Tidsramme: 3 uger efter infusion
En ændring i CSF-cytokinprofilen blev målt mellem baseline og 3 uger efter infusion af pembrolizumab. Cytokiner er proteiner, der kommunikerer med og udløser immunsystemet til at angribe angribere i kroppen. En stigning i et individuelt cytokinniveau efter 3 uger tyder på en immunreaktion.
3 uger efter infusion
Perifer CD4-tal
Tidsramme: 3 uger efter infusion
En ændring i perifere CD4-tal blev målt fra baseline til 3 uger efter infusion af pembrolizumab. CD4 T-celler hjælper med at koordinere immunresponset ved at stimulere andre immunceller, såsom makrofager, B-lymfocytter (B-celler) og CD8 T-lymfocytter (CD8-celler), til at bekæmpe infektion. HIV svækker immunsystemet ved at ødelægge CD4-celler. CD4-tal i blodet blev målt ved baseline og 3 uger efter infusion af pembrolizumab. En positiv værdi antyder en stigning i CD4-tallet, mens en negativ værdi antyder et fald i CD4-tallet.
3 uger efter infusion
HIV RNA i plasma og CSF
Tidsramme: 3 uger efter infusion
Ændring i HIV RNA-niveauer blev målt i plasma og CSF fra baseline til 3 uger efter pembrolizumab-infusion. En positiv ændringsværdi antyder en stigning i viral load, mens en negativ ændringsværdi antyder et fald i viral load.
3 uger efter infusion
Ændring i FDG-PET/CT metabolisk optagelse i CNS
Tidsramme: 3 uger efter infusion
Ændring i FDG-PET/CT metabolisk optagelse i CNS fra baseline til 3 uger efter infusion af pembrolizumab blev målt. En ændring, der afspejler en stigning i opdateringen, kan tyde på højere metabolisk aktivitet i den hjerneregion, mens en ændring, der afspejler et fald i optagelsen, kan tyde på lavere metabolisk aktivitet i den pågældende hjerneregion.
3 uger efter infusion
Ændring i PD-1-ekspression i CSF og blodceller
Tidsramme: 3 uger efter infusion
En ændring i PD-1-ekspression på CD4- og CD8-T-celler i CSF og blodceller blev målt fra baseline til 3 uger efter infusion af Pembrolizumab. Et fald i PD-1-ekspression på CD4- og CD8-T-celler tyder på mere potentiel T-cellemålretningsrespons.
3 uger efter infusion

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Lauren B Reoma, M.D., National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Hjælpsomme links

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

9. april 2018

Primær færdiggørelse (Faktiske)

13. februar 2023

Studieafslutning (Faktiske)

13. februar 2023

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

3. august 2017

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

3. august 2017

Først opslået (Faktiske)

4. august 2017

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Anslået)

13. februar 2024

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

24. januar 2024

Sidst verificeret

13. februar 2023

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • 170145
  • 17-N-0145

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivelse

.al IPD, der ligger til grund, resulterer i en publikation

IPD-delingstidsramme

Starter 6 måneder efter udgivelsen, eller på udgivelsestidspunktet

IPD-delingsadgangskriterier

Efter anmodning gennem eksisterende NIH teknologioverførselspolitikmetoder

IPD-deling Understøttende informationstype

  • STUDY_PROTOCOL
  • SAP
  • ICF

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med HIV-infektioner

Kliniske forsøg med Pembrolizumab

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Switzerland

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

3
Abonner