- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT03239899
Inhibición de PD-1 para determinar el reservorio del SNC de la infección por VIH
Antecedentes:
El VIH afecta a millones de personas. La enfermedad puede "esconderse" en el cerebro, incluso en personas con VIH bien controlado sin cáncer. Entonces puede "despertar" y continuar. El medicamento pembrolizumab usa el sistema inmunitario del cuerpo para combatir células como las cancerosas. Está aprobado para tratar algunos tipos de cáncer, pero no el VIH. Los investigadores quieren ver si es seguro para las personas con VIH sin cáncer. Este estudio no es para el tratamiento del VIH; sólo se utilizará una dosis del fármaco.
Objetivo:
Para saber si el medicamento pembrolizumab, que se usa para tratar ciertos tipos de cáncer, es seguro para las personas con VIH.
Elegibilidad:
Adultos mayores de 18 años con VIH que están en otro protocolo NIH
Diseño:
Los participantes serán evaluados con:
- Historial médico
- Exámenes físicos y neurológicos
- Análisis de sangre
- Punción lumbar. Se adormecerá la parte baja de la espalda. Una aguja extraerá líquido de entre los huesos de la espalda.
- FDG-PET/TC. Se inyectará un azúcar radiactivo en un tubo de plástico delgado (catéter) insertado en una vena del brazo. Los participantes descansarán durante una hora, orinarán y luego se acostarán en el escáner. Una máscara mantendrá la cabeza inmóvil.
- Leucaféresis. Un procedimiento opcional en la línea de base. Los glóbulos blancos se extraen de usted usando una máquina separadora de células séricas
Las mujeres que pueden quedar embarazadas no pueden tomar pembrolizumab. Los hombres que lo toman deben usar 2 tipos de anticonceptivos.
Los participantes tendrán hasta 7 visitas más, en las que se repetirán algunas pruebas de detección.
En 1 visita, los participantes recibirán una dosis de pembrolizumab por catéter durante 30 minutos. Recibirán medicamentos para la alergia y el dolor.
En 2 visitas, a los participantes se les realizará una resonancia magnética del cerebro. Recibirán un agente de contraste por catéter. Se recostarán en un cilindro de metal que toma fotografías durante 1-2 horas. Obtendrán tapones para los oídos para los sonidos fuertes.
Descripción general del estudio
Descripción detallada
Objetivo
En este estudio de prueba de concepto de Fase I, nuestro objetivo es determinar la seguridad y la tolerabilidad de pembrolizumab, un anticuerpo monoclonal aprobado por la FDA contra la proteína de muerte celular programada (PD)-1, en el virus de la inmunodeficiencia humana-1 (VIH) virémicamente suprimido. ) pacientes positivos. Estamos examinando la correlación de los marcadores de activación y supresión inmunitaria en pacientes VIH positivos con supresión virémica con los efectos de pembrolizumab en la función de restauración inmunitaria (p. recuento de CD4, carga viral del VIH) y activación inmunitaria (p. Respuestas de células T específicas del VIH).
Población de estudio
Se estima que el VIH infecta a 37,6 millones de personas en todo el mundo, con 690.000 muertes y 1,5 millones de nuevas infecciones al año. No hay cura. Las infecciones oportunistas y las neoplasias contribuyen en gran medida a la mortalidad y morbilidad de la población seropositiva. Incluso en pacientes bien controlados y con supresión virémica, las complicaciones neurológicas, incluido el trastorno neurocognitivo asociado al VIH, continúan contribuyendo a la morbilidad y mortalidad de la enfermedad.
Existe evidencia de que los reservorios de VIH contribuyen a la incapacidad de curar la infección por VIH. En el cerebro, los macrófagos y los astrocitos albergan el VIH. Se teoriza que el cerebro es un reservorio potencial para la replicación competente del VIH. La expresión de PD-1 está elevada en pacientes con VIH en comparación con los controles no infectados. La expresión aumentada de PD-1 se asocia con una mayor carga viral y una mayor mortalidad en las infecciones.1 Se ha demostrado que la coexpresión de PD-1 en las células T reguladoras se correlaciona con la progresión de la enfermedad en niños VIH positivos con infección perinatal. Los medicamentos dirigidos a la vía PD-1 en la infección por VIH han mostrado una regulación positiva de las respuestas de las células T que son potencialmente críticas para la erradicación de la infección. Pembrolizumab es una opción atractiva por su mecanismo de acción, aunque rara vez se ha utilizado en población con VIH.
Diseño
En este ensayo clínico de fase I de línea de base versus tratamiento abierto, de un solo brazo, de un solo centro, doce pacientes con infección por VIH-1 reciben una dosis única de 200 mg de pembrolizumab con un período de estudio de línea de base de 3 semanas, una una fase de tratamiento de un día y una fase de postratamiento de 6 meses. Las medidas de resultado se recopilan cada 3 a 6 semanas durante la duración del estudio.
Medidas de resultado
El resultado primario es la seguridad y tolerabilidad de pembrolizumab, que se mide mediante exámenes clínicos, estudios de laboratorio y tabulaciones de eventos adversos utilizando los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) v5.0.
Además, las medidas de resultados virales e inmunológicos que investigan el impacto de pembrolizumab en la biología del VIH-1 y sus efectos en la función inmunológica se miden en el LCR y la periferia, incluido el análisis de copia única del VIH, el recuento de células T CD4+, la expresión de linfocitos PD-1 y Análisis de fenotipo de células T, proliferación de células T contra proteínas del VIH, análisis de citocinas en LCR y/o perfilado de anticuerpos en LIPS (LIPS). Estos estudios adicionales ofrecen pruebas indirectas de un reservorio viral del VIH en el SNC, así como la posible eficacia de pembrolizumab para revertir el agotamiento inmunitario contra el VIH latente.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
- 18 años o más
- Diagnóstico de infección por VIH-1, con prueba de anticuerpos VIH-1 positiva
- ARN del VIH menor o igual a 40 copias/mL en plasma en los últimos 12 meses o más
- Recuento de CD4 por encima de 350 células/uL
- Terapia antirretroviral durante 12 meses antes del ensayo
Completamente vacunado contra el SARS-CoV-2. Completamente vacunado se define como:
- Dos semanas después de la segunda dosis de una serie de vacunas de dos dosis (Moderna, Pfizer-BioNTech); o
- A dos semanas de una vacuna de dosis única (Johnson & Johnson/Janssen)
- El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con todos los aspectos del diseño y seguimiento del ensayo.
- Los pacientes deben poder dar su consentimiento informado
- Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos (definidos como dos formas de control de la natalidad efectivo), desde el momento de la inscripción hasta 4 meses después de la última exposición a pembrolizumab.
Los participantes que sean físicamente capaces de engendrar un hijo deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos efectivos (control de la natalidad) desde el momento en que se inscribe en el estudio hasta 4 meses después de su última exposición a pembrolizumab
Los métodos anticonceptivos efectivos para este estudio incluyen:
- anticoncepción hormonal (píldoras anticonceptivas, parches anticonceptivos, hormonas inyectadas, implantes hormonales o anillo vaginal),
- Dispositivo intrauterino,
- Métodos de barrera (condón o diafragma) combinados con espermicida, y
- Esterilización quirúrgica (histerectomía, ligadura de trompas o vasectomía).
- Si ha tenido una histerectomía, ligadura de trompas o vasectomía (o tiene una pareja con histerectomía, ligadura de trompas o vasectomía), no tiene que usar 2 métodos anticonceptivos.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
- Los trastornos médicos clínicamente significativos que podrían exponer al paciente a un riesgo indebido de daño confunden los resultados del estudio o impiden que el paciente complete el estudio según lo identificado en los estudios de detección y por el historial del paciente. Los ejemplos de tales condiciones incluyen enfermedades cardíacas conocidas como insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión no controlada, enfermedad renal, enfermedad hepática, enfermedad endocrina, enfermedad pulmonar, enfermedad cardíaca, enfermedad progresiva del SNC como la enfermedad de Parkinson, demencia, tuberculosis previa. infección o infección oportunista del SNC en curso.
- El paciente ha recibido terapia inmunomoduladora/inmunosupresora (incluidos los esteroides intravenosos pero excluyendo las inyecciones locales) en los 6 meses anteriores.
- Paciente con autoinmunidad conocida que incluiría, entre otros, trastornos como hipo/hipertiroidismo, miastenia grave, diabetes mellitus tipo 1, anemia hemolítica y hepatitis inmunomediada (pero excluyendo a los pacientes con hipotiroidismo que ya reciben terapia de reemplazo de tiroides).
- Historial previo de cáncer (excluyendo carcinoma basocelular y escamoso no invasivo)
- Cualquier infección oportunista en los 2 años anteriores (excluida la candidiasis), incluida la TB latente (o una prueba de TB Quantiferon Gold positiva)
- El paciente ha recibido otros medicamentos en investigación dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción
- Evidencia serológica o PCR positiva de infección activa o previa con HTLV-1/II, Hepatitis B o C. Pacientes con hepatitis B core (+), anticuerpo de superficie (+), antígeno de superficie ( ) y ADN de hepatitis B (-) elegibles para participar en el estudio (siempre y cuando estén tomando tenofovir, lamivudina o TAF). Los participantes con hepatitis C previa que son anticuerpos de hepatitis C (+) pero ARN de hepatitis C (-) con enzimas hepáticas normales y sin evidencia de cirrosis en la ecografía hepática clínica son elegibles para participar en el estudio.
- Metal en el cuerpo que haría insegura la resonancia magnética, como marcapasos, estimuladores, bombas, clips para aneurismas, prótesis metálicas, válvulas cardíacas artificiales, implantes cocleares o fragmentos de metralla, o antecedentes de soldadura o metalurgia
- Claustrofobia
- Incapacidad para acostarse cómodamente sobre la espalda hasta por dos horas.
- Prueba anormal del panel antitiroideo (anti-TPO y anti-TG) en la visita de selección.
Exámenes de sangre de detección/basales anormales que excedan cualquiera de los límites definidos a continuación o que los investigadores consideren excluyentes en la revisión:
- Valores de AST y ALT >1,1 veces el ULN
- Triglicéridos en ayunas > 300 mg/dL
- Bilirrubina total >1,1 veces el ULN (a menos que el participante esté tomando atazanavir o tenga el síndrome de Gilbert)
- Aclaramiento de creatinina o eGFR <60 ml/minuto (ajustado por raza)
- Hemoglobina < 10 g/dL
- Recuento absoluto de neutrófilos < 1000/microlitro
- Recuento de plaquetas <130 000/mm(3) (si la acumulación de plaquetas está presente en la revisión de portaobjetos de hematología, el recuento de plaquetas <100 000/mm3 se considera excluyente del estudio)
- Hemoglobina A1c mayor o igual al 6%
- Hormona estimulante de la tiroides (TSH) y hormona adrenocorticotrópica (ACTH) dentro de los límites normales. Si la TSH no está dentro de los límites normales, el participante puede ser elegible si la tiroxina (T4) está dentro de los límites normales. Los participantes no están excluidos si reciben una dosis estable de medicamento para la tiroides de reemplazo; la dosis se puede ajustar según sea necesario.
- Un empleado o personal del NIH
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
---|---|
Experimental: Participantes VIH
Participantes que recibieron 200 mg de pembrolizumab administrados como una infusión intravenosa única durante 30 minutos durante la fase de tratamiento del estudio.
|
Los participantes recibirán una dosis de 2 mg/kg de pembrolizumab IV en la semana 0.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Frecuencia de eventos adversos de grado 3 o superior
Periodo de tiempo: duración del estudio (hasta 52 semanas después de la infusión)
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La frecuencia de eventos adversos (EA) de grado 3 y superiores que son probablemente o definitivamente causales del pembrolizumab se calculó durante la duración del estudio, es decir, hasta 52 semanas después de la infusión de pembrolizumab.
|
duración del estudio (hasta 52 semanas después de la infusión)
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
---|---|---|
Cambio en las respuestas de anticuerpos específicos del VIH en el LCR y el suero mediante el ensayo LIPS.
Periodo de tiempo: 3 semanas después de la infusión
|
El análisis de los efectos de pembrolizumab sobre diversas respuestas inmunológicas (antígenos) se realizó al inicio del estudio y 3 semanas después de la infusión de pembrolizumab. Las respuestas de anticuerpos se han correlacionado con las respuestas de curación en el "paciente de Berlín". Utilizando los niveles de anticuerpos del "paciente de Berlín" como punto de referencia para el postratamiento de los participantes del estudio, se analizó un cambio en los siguientes antígenos 3 semanas después de la infusión de pembrolizumab, en LCR y suero: p24, Matrix, gp120, Reverse transcriptasa, Integrate, Proteasa y pg41. Un valor positivo sugiere exposición a la proteína del VIH; mientras que un valor negativo sugiere que no hay exposición a la proteína del VIH. |
3 semanas después de la infusión
|
Cambio en el perfil de citocinas del LCR Medicamento posterior al estudio
Periodo de tiempo: 3 semanas después de la infusión
|
Se midió un cambio en el perfil de citoquinas del LCR entre el inicio y 3 semanas después de la infusión de pembrolizumab.
Las citocinas son proteínas que se comunican con el sistema inmunológico y lo activan para atacar a los invasores del cuerpo.
Un aumento en el nivel de citoquinas individual después de 3 semanas sugiere una reacción inmune.
|
3 semanas después de la infusión
|
Recuentos de CD4 periféricos
Periodo de tiempo: 3 semanas después de la infusión
|
Se midió un cambio en los recuentos periféricos de CD4 desde el inicio hasta 3 semanas después de la infusión de pembrolizumab.
Las células T CD4 ayudan a coordinar la respuesta inmunitaria estimulando otras células inmunitarias, como los macrófagos, los linfocitos B (células B) y los linfocitos T CD8 (células CD8), para combatir las infecciones.
El VIH debilita el sistema inmunológico al destruir las células CD4.
Los recuentos de CD4 en sangre se midieron al inicio y 3 semanas después de la infusión de pembrolizumab.
Un valor positivo sugiere un aumento en el recuento de CD4, mientras que un valor negativo sugiere una disminución en el recuento de CD4.
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3 semanas después de la infusión
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ARN del VIH en plasma y LCR
Periodo de tiempo: 3 semanas después de la infusión
|
Se midió el cambio en los niveles de ARN del VIH en plasma y LCR desde el inicio hasta 3 semanas después de la infusión de pembrolizumab.
Un valor de cambio positivo sugiere un aumento de la carga viral, mientras que un valor de cambio negativo sugiere una disminución de la carga viral.
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3 semanas después de la infusión
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Cambio en la captación metabólica de FDG-PET/CT en el SNC
Periodo de tiempo: 3 semanas después de la infusión
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Se midió el cambio en la captación metabólica de FDG-PET/CT en el SNC desde el inicio hasta 3 semanas después de la infusión de pembrolizumab.
Un cambio que refleje un aumento en la actualización podría sugerir una mayor actividad metabólica en esa región del cerebro, mientras que un cambio que refleje una disminución en la absorción podría sugerir una menor actividad metabólica en esa región del cerebro.
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3 semanas después de la infusión
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Cambio en la expresión de PD-1 en el LCR y las células sanguíneas
Periodo de tiempo: 3 semanas después de la infusión
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Se midió un cambio en la expresión de PD-1 en las células T CD4 y CD8 en el LCR y las células sanguíneas desde el inicio hasta 3 semanas después de la infusión de pembrolizumab.
Una disminución en la expresión de PD-1 en las células T CD4 y CD8 sugiere una respuesta más potencial dirigida a las células T.
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3 semanas después de la infusión
|
Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Investigador principal: Lauren B Reoma, M.D., National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)
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Publicaciones Generales
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
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- Infecciones por virus de ARN
- Enfermedades virales
- Infecciones transmitidas por la sangre
- Enfermedades De Transmisión Sexual Virales
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- Infecciones por retroviridae
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- Infecciones por VIH
- Infecciones
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- Síndrome de inmunodeficiencia adquirida
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antineoplásicos
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Inhibidores de puntos de control inmunitarios
- Pembrolizumab
Otros números de identificación del estudio
- 170145
- 17-N-0145
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Marco de tiempo para compartir IPD
Criterios de acceso compartido de IPD
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDIO
- SAVIA
- CIF
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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