ENvarsus for nedsatt glukosetoleranse etter nyretransplantasjon (ENTREAT)

Nyretransplantasjon er ansett for å være den optimale formen for nyreerstatningsterapi for pasienter med nyresykdom i sluttstadiet, noe som fører til lengre overlevelse og forbedret livskvalitet hos pasienter som får nyretransplantasjon sammenlignet med de som fortsatt er i dialyse. Imidlertid fører nyretransplantasjon med seg et nytt sett med utfordringer for klinikeren. En av de viktigste av disse er diabetes mellitus etter transplantasjon (PTDM). Prevalensen av PTDM har økt over tid og kan forekomme hos opptil en tredjedel av alle post-transplanterte pasienter, noe som gjør det til en kritisk utfordring for transplantasjonsleger.

PTDM representerer en betydelig risikofaktor for både pasientens og transplantatets overlevelse, med noen studier som tyder på en økning på 60 % i transplantasjonssvikt og en nesten 90 % økning i dødelighet. Denne sykeligheten og dødeligheten skyldes den sterkt økte risikoen for kardiovaskulær sykdom forbundet med PTDM. I tillegg til de kliniske konsekvensene av PTDM for pasienter, er det også en enorm økonomisk innvirkning på helsevesenet, med en diagnose på PTDM som dobler kostnadene for helsetjenester for en transplantert pasient.

Viktige risikofaktorer for PTDM inkluderer: Svart/asiatisk rase, mannlig kjønn, eldre pasienter, mottak av en "donasjon etter hjertedød" nyre, familiehistorie med diabetes, BP, økt kroppsmasseindeks, hepatitt C sykdom, Cytomegalovirus (CMV) viremi, hyperparatyreose, lavt HDL-kolesterol og hypomagnesemi.

I tillegg er PTDM forårsaket av flere faktorer assosiert med nyretransplantasjon. Steroidbruk svekker bukspyttkjertelens betacellefunksjon, induserer glukoneogenese og glykolyse, hemmer glykogenese og fører til insulinresistens. Takrolimus, en kalsineurinhemmer (CNI), har blitt assosiert med økte forekomster av PTDM sammenlignet med andre CNI-er (dvs. cyklosporin). Det fører til hyperglykemi via reduksjon av insulinsekresjon i bukspyttkjertelen og reduksjon av GLUT-4-mediert glukoseopptak i cellene. I tillegg kan det direkte forårsake beta-celletoksisitet og nedregulere insulingenekspresjonen. Høye takrolimuskonsentrasjoner har vært assosiert med utvikling av PTDM; på grunn av sin forbedrede effekt i forebygging av akutt og kronisk avstøtning, har det imidlertid blitt den mest brukte immunsuppressive medisinen ved nyretransplantasjon.

Over 30 % av pasientene etter nyretransplantasjon har tegn på nedsatt glukosetoleranse (IGT). IGT er et sentralt steg i utviklingen av PTDM og en mulighet for intervensjon for å forhindre utvikling av PTDM.

Høyere topptakrolimusnivåer har vært assosiert med øycelleskade som fører til hyperglykemi, med bevis for at denne skaden kan være reversibel med endret takrolimuseksponering.

Ikke alle takrolimusbaserte regimer kan ha de samme bivirkningene. Envarsus er en nyere takrolimusformulering som har betydelig endrede farmakokinetiske egenskaper og biotilgjengelighet sammenlignet med andre takrolimusbaserte regimer.

Envarsus har betydelig lavere topp-til-bunn-forhold og en 30 % lavere toppkonsentrasjon. Begge disse unike egenskapene kan redusere betacelletoksisiteten sett med eldre takrolimusbaserte regimer og føre til en forbedring i nedsatt glukosetoleranse.