Kirurgi vs kjemoradiasjon for orofaryngeal kreft - En fase II/III integrert design randomisert kontrollforsøk (SCOPE)

Orofaryngealregionen omfatter først og fremst mandlene, basetungen (BOT), myk gane og bakre svelgvegg. Tradisjonelt var kirurgisk reseksjon av orofaryngeal kreft (OPC) en standard prosedyre, ofte utført gjennom lemlestende snitt med mandibulotomier, noe som ga betydelige postoperative funksjonssvikt. I løpet av de siste 2 tiårene har det vært et stort skifte i behandlingsstrategi med et flertall av disse kreftformene som nå behandles med primær samtidig kjemoradiasjon (CCRT) med en trend mot organ- og funksjonsbevaring. Den landemerkestudien som fastslo effektive behandlingsalternativer for OPCer var av RTOG-gruppen (0129) som ga sterke bevis for at HPV-status er en uavhengig prognostisk faktor for total overlevelse (OS) og progresjonsfri overlevelse (PFS), med disse pasientene som hadde betydelig forbedret utfall. Videre, etter justering for demografi, T-stadium, N-stadium og røykestatus, hadde den HPV-positive populasjonen en 58 % reduksjon i risikoen for død og en 51 % reduksjon i risikoen for progresjon eller død. Mesteparten av diskusjonen i dag i HPV-positiv OPC er basert på behandlingsintensivering for å forbedre livskvalitetstiltak (QOL).

Et mer bekymringsfullt problem er det dårlige resultatet, både overlevelse og QOL, sett i de "høyrisiko" HPV-negative OPCene. Når de behandles med radikal CCRT, har HPV-negative pasienter betydelig redusert overlevelse, både når det gjelder lokoregional kontroll (LRC) og OS. I RTOG 0129 hadde den HPV-negative populasjonen en 25,1 % reduksjon i OS etter 3 år (57,1 % vs 82,4 %) sammenlignet med pasienter med HPV-positive svulster. Den lokoregionale tilbakefallsraten etter 3 år var 21 % høyere hos disse pasientene (35,1 % vs. 13,6 % for HPV-positive svulster). Videre er bergingsratene ved kreft i orofaryngeal som har gjennomgått radikal CCRT ganske lave, med bare en tredjedel av tilbakefallene som er tilgjengelige for bergingskirurgi. Dette førte til en trend med intensivering av behandlingen for disse HPV-negative svulstene med endret fraksjoneringsskjema, CCRT, multi-medikament induksjonskjemoterapi og målrettede molekylære terapier. Selv med alle disse anstrengelsene, ser det ikke ut til å være tilstrekkelig å bare endre metoden for strålelevering, dosering og/eller legge til ulike typer samtidig kjemoterapi for å forbedre onkologiske utfall i HPV-negative svulster.

I moderne litteratur vil en tilnærming for ytterligere intensivering av behandlingen være å legge til kirurgi på forhånd på disse høyrisiko HPV-negative OPCene. De siste fremskrittene innen hode-halskirurgi inkluderer minimalt invasive teknikker og noe fokus rundt en transoral tilnærming. Disse inkluderer transoral lasermikrokirurgi (TLM) og transoral robotkirurgi (TORS). Sammenlignet med de åpne tilnærmingene har disse minimale eller ingen eksterne snitt og krever ikke sykelig tilgangsprosedyrer. TLM er en kirurgisk teknikk som brukes i kombinasjon med et endoskop eller direkte laryngoskopi, operasjonsmikroskop og en karbondioksid (CO2) laser. TORS utføres ved hjelp av et robotsystem, hvis armer er plassert i pasientens munn, men kontrollert av en kirurg som sitter ved en ekstern konsoll. Kirurgen er utstyrt med en endoskopisk avledet 3-dimensjonal visning som brukes til å utføre en enblokreseksjon av den orofaryngeale svulsten. Åpen kirurgi inkluderer i dag modifiserte teknikker innen osteotomidesign, fiksering og rekonstruksjonsmetoder for å redusere og/eller eliminere de tradisjonelle komplikasjonene og ha den ekstra fordelen av direkte visualisering av svulsten. For å legge til dette, har strålebehandlingsteknikker også forbedret seg med mer konsentrert dosering oppnådd med intensitetsmodulert strålebehandling (IMRT), noe som resulterer i færre komplikasjoner.

Uavhengig av behandling som mottas, har pasienter med orofaryngeale svulster en betydelig innvirkning på svelgefunksjonen og livskvaliteten (QOL). Flere faktorer antas å bidra til alvorlighetsgraden av denne dysfagien, inkludert multimodalitetsterapi (kirurgi, RT, kjemoterapi), total stråledose, dosimetri til risikoorganer (OAR) og pasientens iboende strålefølsomhet og følsomhet for fibrose. Flertallet av dagens data om QOL er fra enkeltinstitusjonsstudier. Sinclair et al fant at pasienter som gjennomgår TORS for tidlig OPC har en initial reduksjon i gjennomsnittlig dysfagi-skår ved bruk av MD Anderson Dysfagia Inventory-Head and Neck (MDADI-HN) i den umiddelbare postoperative perioden sammenlignet med baseline preoperative skårer, selv om en gradvis økende forbedring ble observert over tid. Den globale og fysiske subskalaen ble mest påvirket i den umiddelbare postoperative perioden med gjenoppretting av skårene observert ved siste oppfølging. Postoperativ kjemoterapi spådde gastrostomirøravhengighet i mer enn 3 måneder. Hurtuk et al har vist en nedgang fra baseline umiddelbart etter operasjonen i tale, spising, estetiske, sosiale og generelle QOL-domener, ved bruk av Head and Neck Cancer Inventory (HNCI). Etter 1 år var imidlertid den helserelaterte livskvaliteten på det estetiske, sosiale og generelle området høy. Spisefunksjon og holdning var de eneste variablene som ikke returnerte til høydomenet. I en annen populasjonsbasert analyse av hode-halskreft hadde orofaryngeal kreft den nest høyeste forekomsten av dysfagi, med 31 % av pasientene som viste forhøyede episoder av aspirasjon i forhold til baseline mer enn 1 år etter at de mottok behandling. Weinstein et al rapporterte langvarig avhengighet av trakeostomi og gastrostomi ble sett hos henholdsvis 2,4 % og 5 %.(21) Selv i RTOG-studien hadde 43 % av pasientene alvorlig langvarig grad 3 eller 4 toksisitet som krevde ernæringssonde/gastrostomi i mer enn 2 år eller lenger og død uten progresjon av kreft. Nichols et al forsøkte nylig å svare på noen av disse spørsmålene (ORATOR-forsøk) i en randomisert studie for tidlige OPC-er behandlet med CCRT versus TORS. De fant at MDADI-skårene etter 1 år var statistisk overlegne i RT-armen (p = 0,042), men ikke oppfyller definisjonen av en klinisk meningsfull endring (drevet til å oppdage en 10-punkts forbedring). For de andre QOL-målingene var resultatene like etter 1 år. Ernæringssondehastigheter var 3 % i RT-armen mot 0 % i TORS-armen. Til og med frekvensen av behandlingsrelaterte bivirkninger av grad ≥2 (AE) var like, med mer nøytropeni, forstoppelse og tinnitus i RT-armen og mer trismus i TORS-armen. Funnene av aspirasjon på modifisert bariumsvelge (MBS) har vært signifikant prediktive for lungebetennelse i mange studier av kjemoterapi og IMRT ved orofaryngeal kreft (p=0,017, Sensitivitet 80 %, spesifisitet 60 %) og stille aspirasjon var tydelig i MBS-studier hos 63 % av pasientene som utviklet lungebetennelse. I tillegg var svelgrester i MBS-studier signifikant assosiert med utvikling av lungebetennelse etter kjemoterapi og IMRT (p<0,01). Disse resultatene gir overbevisende støtte for undersøkelsen av objektiv svelgesvikt (dvs. "luftveisbeskyttelse" og "faryngeal transitt"), siden disse helserelaterte endepunktene ikke kan oppnås med pasientrapporterte resultatmål (PROs) alene. Selv de langsiktige resultatene fra RTOG 9111-studien viste ukjent dødelighet hos 30 % av pasientene som fikk cellegiftstråler, muligens på grunn av stille aspirasjon. Derfor gjenstår det mange ubesvarte spørsmål for å bestemme den optimale håndteringen av OPCS som har minimale komplikasjoner og maksimal overlevelsesfordel.