Chirurgia a chemioradioterapia raka jamy ustnej i gardła — Zintegrowana faza II/III randomizowana próba kontrolna (SCOPE)

Obszar ustno-gardłowy obejmuje głównie migdałki, podstawę języka (BOT), podniebienie miękkie i tylną ścianę gardła. Tradycyjnie chirurgiczna resekcja raka jamy ustnej i gardła (OPC) była standardową procedurą, często wykonywaną poprzez okaleczające nacięcia z mandibulotomią, powodującą znaczne pooperacyjne deficyty czynnościowe. W ciągu ostatnich 20 lat nastąpiła poważna zmiana w strategii leczenia, a większość tych nowotworów jest obecnie leczona za pomocą pierwotnej równoczesnej chemioradioterapii (CCRT) z tendencją do zachowania narządów i funkcji. Przełomowe badanie określające skuteczne opcje leczenia OPC zostało przeprowadzone przez grupę RTOG (0129), która dostarczyła mocnych dowodów na to, że stan HPV jest niezależnym czynnikiem prognostycznym dla całkowitego przeżycia (OS) i przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS), przy czym u tych pacjentów znacznie poprawił się wyniki. Ponadto, po uwzględnieniu danych demograficznych, stadium T, stadium N i palenia, populacja HPV-dodatnia miała 58% redukcję ryzyka zgonu i 51% redukcję ryzyka progresji lub zgonu. Większość dzisiejszej dyskusji na temat HPV-dodatniego OPC opiera się na intensyfikacji leczenia w celu poprawy wskaźników jakości życia (QOL).

Bardziej niepokojącym problemem jest słaby wynik, zarówno przeżycia, jak i QOL, obserwowany w OPC „wysokiego ryzyka” z ujemnym wynikiem HPV. Podczas leczenia radykalnym CCRT pacjenci HPV-ujemni mają znacznie zmniejszone przeżycie, zarówno pod względem kontroli lokoregionalnej (LRC), jak i OS. W badaniu RTOG 0129 populacja HPV-ujemna miała 25,1% redukcję OS po 3 latach (57,1% vs 82,4%) w porównaniu z pacjentami z nowotworami HPV-dodatnimi. Częstość nawrotów lokoregionalnych po 3 latach była o 21% większa u tych pacjentów (35,1% w porównaniu z 13,6% w przypadku guzów HPV-dodatnich). Co więcej, wskaźniki ratownictwa w raku jamy ustnej i gardła, które przeszły radykalną CCRT, są dość niskie, a tylko jedna trzecia nawrotów nadaje się do operacji ratunkowej. Doprowadziło to do tendencji do intensyfikacji leczenia tych guzów HPV-ujemnych ze zmienionym schematem frakcjonowania, CCRT, wielolekową chemioterapią indukcyjną i celowanymi terapiami molekularnymi. Wydaje się, że nawet przy tych wszystkich wysiłkach zwykła zmiana metody dostarczania promieniowania, dawkowania i/lub dodanie różnych rodzajów jednoczesnej chemioterapii nie wystarczy do poprawy wyników onkologicznych w przypadku guzów HPV-ujemnych.

We współczesnej literaturze podejściem do dalszej intensyfikacji leczenia byłoby dodanie wstępnej operacji na tych OPC wysokiego ryzyka HPV-ujemnych. Ostatnie postępy w chirurgii głowy i szyi obejmują techniki minimalnie inwazyjne, a niektóre skupiają się na podejściu przezustnym. Należą do nich przezustna mikrochirurgia laserowa (TLM) i przezustna chirurgia robotyczna (TORS). W porównaniu z podejściami otwartymi, te mają minimalne nacięcia zewnętrzne lub nie wymagają ich wcale i nie wymagają procedur dostępu chorobowego. TLM to technika chirurgiczna stosowana w połączeniu z endoskopem lub laryngoskopią bezpośrednią, mikroskopem operacyjnym i laserem na dwutlenku węgla (CO2). TORS jest wykonywany za pomocą systemu robotycznego, którego ramiona są umieszczane w jamie ustnej pacjenta, ale sterowane przez chirurga siedzącego przy zdalnej konsoli. Chirurg otrzymuje trójwymiarowy widok uzyskany endoskopowo, który służy do wykonania enblokresekcji guza jamy ustnej i gardła. Dzisiejsza chirurgia otwarta obejmuje zmodyfikowane techniki projektowania osteotomii, metody mocowania i rekonstrukcji w celu zmniejszenia i/lub wyeliminowania tradycyjnych powikłań oraz ma dodatkową zaletę w postaci bezpośredniej wizualizacji guza. Co więcej, poprawiły się również techniki radioterapii dzięki bardziej skoncentrowanemu dawkowaniu uzyskiwanemu za pomocą radioterapii z modulacją intensywności (IMRT), co skutkuje mniejszą liczbą powikłań.

Niezależnie od otrzymanego leczenia, pacjenci z guzami jamy ustnej i gardła mają istotny wpływ na funkcję połykania i jakość życia (QOL). Uważa się, że na nasilenie tej dysfagii wpływa wiele czynników, w tym terapia multimodalna (operacja, RT, chemioterapia), całkowita dawka promieniowania, dozymetria na narządy zagrożone (OAR) oraz wrodzona wrażliwość pacjenta na promieniowanie i podatność na zwłóknienie. Większość aktualnych danych dotyczących QOL pochodzi z badań pojedynczych instytucji. Sinclair i wsp. stwierdzili, że pacjenci poddawani TORS z powodu wczesnych OPC mają początkowy spadek średnich wyników dysfagii przy użyciu MD Anderson Dysphagia Inventory-Head and Neck (MDADI-HN) w bezpośrednim okresie pooperacyjnym w porównaniu z wyjściowymi wynikami przedoperacyjnymi, chociaż w miarę upływu czasu obserwowano stopniową poprawę. Globalne i fizyczne podskale były najbardziej dotknięte bezpośrednim okresem pooperacyjnym, z powrotem wyników obserwowanym podczas ostatniej wizyty kontrolnej. Chemioterapia pooperacyjna przewidywała zależność gastrostomii przez ponad 3 miesiące. Hurtuk i wsp. wykazali spadek w stosunku do wartości wyjściowych bezpośrednio po operacji w zakresie mowy, jedzenia, estetyki, społecznych i ogólnej jakości życia, używając Inwentarza Raka Głowy i Szyi (HNCI). Jednak po roku QOL związana ze zdrowiem w domenach estetycznych, społecznych i ogólnych była wysoka. Funkcja jedzenia i postawa były jedynymi zmiennymi, które nie powróciły do ​​wysokiej domeny. W innej populacyjnej analizie nowotworów głowy i szyi raki jamy ustnej i gardła charakteryzowały się drugim co do częstości występowaniem dysfagii, przy czym u 31% pacjentów wykazano zwiększone epizody aspiracji w stosunku do wartości wyjściowych przez ponad rok po otrzymaniu leczenia. Weinstein i wsp. donieśli o długotrwałym uzależnieniu od tracheostomii i gastrostomii odpowiednio u 2,4% i 5%.(21) Nawet w badaniu RTOG u 43% pacjentów wystąpiła ciężka, przewlekła toksyczność stopnia 3 lub 4, wymagająca zgłębnika/gastrostomii przez ponad 2 lata lub dłużej i śmierć bez progresji nowotworu. Nichols i wsp. niedawno próbowali odpowiedzieć na niektóre z tych pytań (badanie ORATOR) w randomizowanym badaniu dotyczącym wczesnych OPC leczonych CCRT w porównaniu z TORS. Stwierdzili, że wyniki MDADI po 1 roku były statystycznie lepsze w ramieniu RT (p = 0,042), ale nie spełniały definicji zmiany znaczącej klinicznie (moc pozwalająca na wykrycie 10-punktowej poprawy). W przypadku innych wskaźników QOL wyniki były podobne po roku. Częstość zgłębników wynosiła 3% w ramieniu RT w porównaniu do 0% w ramieniu TORS. Nawet odsetek zdarzeń niepożądanych stopnia ≥2 (AE) związanych z leczeniem był podobny, z większą liczbą neutropenii, zaparć i szumów usznych w ramieniu RT i szczękościskiem w ramieniu TORS. Wyniki aspiracji zmodyfikowanej jaskółki baru (MBS) były istotnie predykcyjne zapalenia płuc w wielu badaniach chemioterapii i IMRT w raku jamy ustnej i gardła (p = 0, 017, Czułość 80%, swoistość 60%) i cicha aspiracja były widoczne w badaniach MBS u 63% pacjentów, u których rozwinęło się zapalenie płuc. Ponadto osad w gardle w badaniach MBS był istotnie związany z rozwojem zapalenia płuc po chemioterapii i IMRT (p<0,01). Wyniki te stanowią przekonujące wsparcie dla badania obiektywnych zaburzeń połykania (tj. „ochrony dróg oddechowych” i „przejścia przez gardło”), ponieważ tych punktów końcowych związanych ze zdrowiem nie można uzyskać wyłącznie na podstawie pomiarów wyników zgłaszanych przez pacjentów (PRO). Nawet długoterminowe wyniki badania RTOG 9111 wykazały nieznaną śmiertelność u 30% pacjentów, którzy otrzymali radioterapię, prawdopodobnie z powodu cichej aspiracji. W związku z tym pozostaje wiele pytań bez odpowiedzi dotyczących określenia optymalnego postępowania z OPCS, które ma minimalne powikłania i maksymalne korzyści w zakresie przeżycia.