Første-i-menneske-studie av 225Ac-PSMA-Trillium (BAY 3563254) hos deltakere med avansert metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (mCRPC) (PAnTHA)

Inklusjonskriterier:

• mCRPC med patologisk bekreftelse av adenokarsinom uten småcellet eller nevroendokrine trekk.

• Dokumentert progressiv mCRPC per PCWG3, definert når minst ett av følgende kriterier er oppfylt:

  • PSA-progresjon (definert som 2 påfølgende økninger over en tidligere referanseverdi oppnådd med minimum 1 ukes intervaller, med en minimum startverdi på 1,0 ng/ml)
  • Radiologisk progresjon i bløtdelslesjoner i henhold til PCWG3-modifikasjon av RECIST v1.1-kriterier
  • Progresjon av beinsykdom (definert som ≥ 2 nye beinlesjoner i henhold til PCWG3 benskanningskriterier)
• Tidligere behandling med minst ett nytt medikament med androgenakse (NAAD) (f.eks. enzalutamid, apalutamid, darolutamid og/eller abirateron).
• Tidligere orkiektomi og/eller pågående behandling med androgen deprivasjon og et kastratnivå av serumtestosteron (<50 ng/dL eller <1,7 nmol/L).

• Tidligere taksanbehandling:

  • Doseeskalering: Deltakerne må enten ha hatt tidligere behandling med minst 1 men ikke mer enn 2 taxanregimer, eller blitt ansett som ikke kvalifisert for eller nektet taxanterapi etter konsultasjon med legen sin
  • Doseutvidelsesgruppe A: Deltakerne må ha hatt tidligere behandling med minst 1 men ikke mer enn 2 taxanregimer, i kastrasjonsresistente omgivelser

• Doseutvidelsesgruppe B: Deltakerne må ikke ha mottatt taxanbehandling etter at de ble kastrasjonsresistente

  • Doseutvidelsesgruppe C: Deltakerne må enten ha hatt tidligere behandling med minst 1 men ikke mer enn 2 taxanregimer, eller blitt ansett som ikke kvalifisert for eller nektet taxanterapi etter konsultasjon med legen sin
• Tidligere behandling med 177Lu-PSMA mer enn 6 uker før studiestart er nødvendig for deltakere i doseutvidelsesgruppe C.
• Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus (ECOG PS) på 0 eller 1.

• Tilstrekkelig benmarg-, lever- og nyrefunksjon, vurdert av følgende laboratoriekrav innen 30 dager før start av studiebehandling, som angitt nedenfor. Merk at blodtransfusjoner (røde blodceller eller blodplater) og administrering av G-CSF eller GM-CSF er forbudt innen 21 dager før screening for benmargsrelaterte parametere nedenfor.

  • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/mm^3
  • Blodplateantall ≥100 000/mm^3
  • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN), bortsett fra hvis bekreftet historie med Gilberts sykdom
  • Alanintransaminase (ALT) og aspartattransaminase (AST) ˂2,5 x ULN (≤5 x ULN for deltakere med leverpåvirkning)
  • Deltakere på en stabil dose antikoagulasjonsterapi får delta hvis de ikke har tegn til blødning eller koagulering, og testresultater for protrombintid internasjonalt normalisert forhold (PT/INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) er akseptable etter utrederens skjønn
  • Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) >60 ml/min/1,73 m^2, i henhold til Modified Diet in Renal Disease (MDRD) forkortet formel og serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN
• Deltakerne må ha minst én PSMA-positiv (prostataspesifikt membranantigen) fjernmetastatisk lesjon på screening PSMA PET/CT-skanning ved bruk av studieutpekte PSMA PET-sporstoffer, som bestemt av stedets etterforsker. For kvalifiseringsformål må en PSMA-positiv lesjon ha aktivitet som er større enn leveren ved visuell vurdering av screening av PSMA PET/CT. En PSMA-positiv metastatisk lesjon bør ikke tilsvare en normal vevsstruktur eller benign lesjon.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har noen av følgende tumorlesjoner som er PSMA-negative OG oppfyller størrelseskriteriene nedenfor, ekskluderes som bestemt av stedets etterforsker. En PSMA-negativ lesjon for kvalifiseringsformål må ha aktivitet lik eller mindre enn leveren ved visuell vurdering av screening PSMA PET/CT-skanning ved bruk av studieutpekte PSMA PET/CT-sporstoffer. En PSMA-negativ metastatisk lesjon skal ikke tilsvare en normal vevsstruktur eller benign lesjon.

  • en. Enhver enkelt eller flere lymfeknute(r) ≥2,5 cm i den korte aksen.
  • b. Enhver solid organmetastase (f.eks. lunge, lever, binyrer, etc.) som er ≥1 cm i den korte aksen.
  • c. Enhver benmetastase med en bløtvevskomponent ≥ 1 cm i kort akse med bløtvevskomponenten PSMA-negativ. PSMA-negative benmetastaser uten bløtvevskomponent utelukker ikke en deltaker.
  • d. Overveiende nekrotiske lesjoner med mer enn 1 cm forsterkende vev ved kontrastforsterket datatomografi/magnetisk resonansavbildning (CT/MRI).
• Tidligere systemisk kreftbehandling inkludert kjemoterapi, NAAD, biologisk terapi, immunterapi eller undersøkelsesbehandlinger innen 4 uker etter starten av studiebehandlingen, unntatt luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) eller gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH). Start av studiebehandling er tillatt i kortere tidsrammer dersom 5 halveringstider av det eller de tidligere legemidlene har gått.
• Tidligere radiofarmasøytisk behandling med 225Ac.

• Andre tidligere radiofarmasøytiske behandlinger:

  • Doseeskalering og doseutvidelse Gruppe A og B: Forhåndsbehandling med radiofarmasøytisk middel er forbudt.
  • Doseutvidelse Gruppe C: Forhåndsbehandling med radiofarmasøytisk middel er forbudt med følgende unntak: Forhåndsbehandling med radium-223 diklorid mer enn 3 måneder før studiestart er tillatt; og tidligere behandling med 177Lu PSMA mer enn 6 uker før start av studiebehandling er nødvendig.
• Tidligere definitiv terapi (strålebehandling eller kirurgi) fullført mindre enn 6 uker før start av studiebehandling. Merk at palliativ strålebehandling fullført mindre enn 6 uker før start av studiebehandling vil tillates hvis: (i) ikke mer enn 10 % av deltakernes benmarg er bestrålet, (ii) den ikke omfatter alle potensielle mål/målbare lesjoner for deltakere i doseutvidelse.
• Toksiske effekter av vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) v5.0 Grad ≥2 fra tidligere antikreftbehandling som ennå ikke er stabilisert eller hvor signifikant toksisitet etter behandling er observert. Kroniske toksiske effekter av CTCAE Grade ≤2 fra tidligere kreftbehandling der ingen ytterligere oppløsning forventes, krever ikke eksklusjon med avtale mellom etterforsker og sponsor (f.eks. kjemoterapi-indusert nevropati, tretthet, alopecia, anoreksi, etc.).