Primo studio sull'uomo sul 225Ac-PSMA-Trillium (BAY 3563254) in partecipanti con cancro alla prostata metastatico avanzato resistente alla castrazione (mCRPC) (PAnTHA)

Criterio di inclusione:

• mCRPC con conferma patologica di adenocarcinoma senza caratteristiche a piccole cellule o neuroendocrine.

• mCRPC progressivo documentato secondo PCWG3, definito quando è soddisfatto almeno uno dei seguenti criteri:

  • Progressione del PSA (definita come 2 aumenti consecutivi rispetto a un valore di riferimento precedente ottenuto ad intervalli minimi di 1 settimana, con un valore iniziale minimo di 1,0 ng/mL)
  • Progressione radiologica nelle lesioni dei tessuti molli secondo la modifica PCWG3 dei criteri RECIST v1.1
  • Progressione della malattia ossea (definita come ≥ 2 nuove lesioni ossee secondo i criteri di scansione ossea PCWG3)
• Precedente trattamento con almeno 1 nuovo farmaco dell'asse degli androgeni (NAAD) (ad esempio, enzalutamide, apalutamide, darolutamide e/o abiraterone).
• Precedente orchiectomia e/o terapia di deprivazione androgenica in corso e livello di castrazione di testosterone sierico (<50 ng/dL o <1,7 nmol/L).

• Trattamento precedente con taxani:

  • Aumento della dose: i partecipanti devono aver avuto un trattamento precedente con almeno 1 ma non più di 2 regimi di taxani o essere stati ritenuti non idonei o rifiutare la terapia con taxani previa consultazione con il proprio medico
  • Gruppo di espansione della dose A: i partecipanti devono aver avuto un trattamento precedente con almeno 1 ma non più di 2 regimi di taxani, nel contesto resistente alla castrazione

• Gruppo di espansione della dose B: i partecipanti non devono aver ricevuto terapia con taxani da quando sono diventati resistenti alla castrazione

  • Gruppo di espansione della dose C: i partecipanti devono aver avuto un trattamento precedente con almeno 1 ma non più di 2 regimi a base di taxani o essere stati ritenuti non idonei o rifiutare la terapia con taxani previa consultazione con il proprio medico
• Per i partecipanti al gruppo di espansione della dose C è richiesto un trattamento precedente con 177Lu-PSMA più di 6 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) pari a 0 o 1.

• Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale, valutata in base ai seguenti requisiti di laboratorio entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, come indicato di seguito. Si noti che le trasfusioni di sangue (globuli rossi o piastrine) e la somministrazione di G-CSF o GM-CSF sono vietate nei 21 giorni precedenti lo screening per i seguenti parametri relativi al midollo osseo.

  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/mm^3
  • Conta piastrinica ≥100.000/mm^3
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), tranne se storia confermata di malattia di Gilbert
  • Alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) ˂2,5 x ULN (≤5 x ULN per i partecipanti con coinvolgimento epatico)
  • I partecipanti che ricevono una dose stabile di terapia anticoagulante possono partecipare se non presentano segni di sanguinamento o coagulazione e i risultati del test del rapporto internazionale normalizzato del tempo di protrombina (PT/INR) e del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) sono accettabili a discrezione dello sperimentatore
  • Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) >60 ml/min/1,73 m^2, secondo la formula abbreviata MDRD (Modified Diet in Renal Disease) e creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN
• I partecipanti devono avere almeno una lesione metastatica a distanza positiva per PSMA (antigene di membrana specifico della prostata) alla scansione PSMA PET/CT di screening utilizzando i traccianti PSMA PET designati dallo studio, come determinato dallo sperimentatore del sito. Ai fini dell'ammissibilità, una lesione positiva al PSMA deve avere un'attività maggiore di quella del fegato mediante valutazione visiva dello screening PSMA PET/CT. Una lesione metastatica positiva al PSMA non dovrebbe corrispondere a una struttura tissutale normale o a una lesione benigna.

Criteri di esclusione:

• I partecipanti che presentano una delle seguenti lesioni tumorali che sono PSMA negative E soddisfano i criteri dimensionali riportati di seguito sono esclusi come determinato dallo sperimentatore del sito. Una lesione PSMA negativa ai fini dell'ammissibilità deve avere un'attività pari o inferiore a quella del fegato mediante valutazione visiva della scansione PSMA PET/CT di screening utilizzando i traccianti PSMA PET/CT designati dallo studio. Una lesione metastatica PSMA negativa non dovrebbe corrispondere a una struttura tissutale normale o a una lesione benigna.

  • UN. Qualsiasi linfonodo singolo o multiplo ≥ 2,5 cm nell'asse corto.
  • B. Qualsiasi metastasi di organi solidi (ad esempio, polmone, fegato, ghiandole surrenali, ecc.) che sia ≥ 1 cm nell'asse corto.
  • C. Qualsiasi metastasi ossea con una componente dei tessuti molli ≥ 1 cm in asse corto con la componente dei tessuti molli PSMA negativa. Metastasi ossee negative al PSMA senza una componente dei tessuti molli non escludono un partecipante.
  • D. Lesioni prevalentemente necrotiche con più di 1 cm di tessuto evidenziato alla tomografia computerizzata con mezzo di contrasto/risonanza magnetica (TC/MRI).
• Precedente terapia antitumorale sistemica inclusa chemioterapia, NAAD, terapia biologica, immunoterapia o terapie sperimentali entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) o dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH). L'inizio del trattamento in studio è consentito in tempi più brevi se sono trascorse 5 emivite del farmaco o dei farmaci precedenti.
• Precedente trattamento radiofarmaceutico con 225Ac.

• Altri precedenti trattamenti radiofarmaceutici:

  • Aumento della dose ed espansione della dose Gruppi A e B: è vietato il trattamento precedente con un radiofarmaco.
  • Espansione della dose Gruppo C: il trattamento precedente con un radiofarmaco è vietato con le seguenti eccezioni: è consentito il trattamento precedente con radio-223 dicloruro più di 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio; ed è richiesto un trattamento precedente con 177Lu PSMA più di 6 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Precedente terapia definitiva (radioterapia o intervento chirurgico) completata meno di 6 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Si noti che la radioterapia palliativa completata meno di 6 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio sarà consentita se: (i) non più del 10% del midollo osseo dei partecipanti è irradiato, (ii) non comprende tutte le potenziali lesioni target/misurabili per i partecipanti all’espansione della dose.
• Effetti tossici dei criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) v5.0 Grado ≥2 derivanti da una precedente terapia antitumorale non ancora stabilizzati o dove sono state osservate tossicità post-trattamento significative. Gli effetti tossici cronici di grado CTCAE ≤2 derivanti da una precedente terapia antitumorale per i quali non è prevista alcuna ulteriore risoluzione non richiedono l'esclusione previo accordo tra lo sperimentatore e lo sponsor (ad esempio, neuropatia indotta dalla chemioterapia, affaticamento, alopecia, anoressia, ecc.).