Denosumab i pembrolizumab w raku jasnokomórkowym nerki (KEYPAD)

Kryteria przyjęcia:

• Dorośli w wieku 18 lat i starsi z histologicznie potwierdzonym nieresekcyjnym lub przerzutowym rakiem nerki z komponentą jasnokomórkową
• Progresja choroby w trakcie lub po leczeniu VEGFR TKI
• Co najmniej 1 zmiana docelowa zgodnie z RECIST v1.1
• Stan wydajności ECOG 0-2
• Odpowiednia czynność szpiku kostnego (wykonana w ciągu 14 dni przed rejestracją
• Hemoglobina ≥ 90 g/l
• Płytki krwi ≥ 75x109/l
• Liczba neutrofili ≥ 1,5x109/l
• Odpowiednia czynność wątroby (wykonana w ciągu 14 dni przed rejestracją i z wartościami mieszczącymi się w zakresach podanych poniżej):
• Bilirubina ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) z wyjątkiem pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta
• AspAT lub AlAT ≤ 3,0 x GGN (lub ≤ 5,0 x GGN w obecności przerzutów do wątroby)
• Odpowiednia czynność nerek (wykonana w ciągu 14 dni przed rejestracją i z wartościami mieszczącymi się w zakresach podanych poniżej):
• Kreatynina ≤ 1,5x GGN LUB
• Klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min
• Stężenie wapnia w surowicy lub stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin ≥2,0 mmol/l
• Tkanka nowotworowa dostępna do trzeciorzędowych badań korelacyjnych
• Chęć i zdolność do rozpoczęcia leczenia w ciągu 14 dni od rejestracji oraz do spełnienia wszystkich wymagań dotyczących badania, w tym terminu i/lub charakteru wymaganego leczenia i ocen
• Podpisana, pisemna świadoma zgoda

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie pembrolizumabem lub jakimkolwiek innym przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub immunologiczny punkt kontrolny ścieżki
• Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Każdy stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (>10 mg prednizonu na dobę lub równoważna dawka alternatywnego kortykosteroidu) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania pembrolizumabu. Donosowe, wziewne lub miejscowe steroidy są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Wcześniejsze leczenie denosumabem.
• Nieleczone przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych lub aktualna kliniczna lub radiologiczna progresja znanych przerzutów do mózgu lub konieczność leczenia steroidami w przypadku przerzutów do mózgu. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli byli stabilni i nie stosowali sterydów przez ≥ 3 tygodnie.
• Przebyty alogeniczny przeszczep narządu, nieswoiste zapalenie jelit, zapalenie płuc, gruźlica lub pierwotny niedobór odporności
• Czynna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki pembrolizumabu
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni od planowanej pierwszej dawki pembrolizumabu

• Czynny stan zębów lub szczęki uniemożliwiający podanie denosumabu:

  i) Poważna choroba zębów / jamy ustnej, w tym wcześniejsza historia lub aktualne objawy martwicy kości / zapalenia kości i szpiku szczęki lub; ii) Czynny stan zębów lub szczęki, który wymaga operacji jamy ustnej, lub; iii) Nie wygojony zabieg stomatologiczny/ustny lub; iv) Planowane inwazyjne zabiegi stomatologiczne w trakcie badania

• Klinicznie istotna nadwrażliwość na denosumab lub którykolwiek składnik denosumabu
• Ukierunkowana terapia drobnocząsteczkowa, zabieg chirurgiczny lub radioterapia w ciągu 2 tygodni przed rejestracją lub utrzymujące się zdarzenie(a) niepożądane stopnia 2 lub wyższego spowodowane wcześniej podanym środkiem. Należy pamiętać, że uczestnicy, którzy niedawno przeszli poważną operację, muszą odpowiednio wyzdrowieć przed rejestracją.
• Oczekiwana długość życia poniżej 3 miesięcy.
• Czynna choroba nowotworowa w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem raków miejscowo uleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak tarczycy o niskim stopniu złośliwości, rak gruczołu krokowego niewymagający leczenia (stopień ≤ 6 w skali Gleasona), rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, czerniak in situ lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi. Pacjenci, którzy byli wolni od innych nowotworów złośliwych przez ≥ 5 lat przed rejestracją, kwalifikują się do tego badania.
• Znacząca infekcja, w tym przewlekłe aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub HIV. - Poważne schorzenia medyczne lub psychiatryczne, które mogą ograniczać zdolność pacjenta do przestrzegania protokołu
• Ciąża, laktacja lub nieodpowiednia antykoncepcja. Kobiety muszą być po menopauzie, niepłodne lub stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego wykonanego w ciągu 7 dni przed rejestracją. Mężczyźni muszą być poddani chirurgicznej sterylizacji lub stosować (w razie potrzeby podwójną) mechaniczną metodę antykoncepcji. Pacjent jest wykluczony, jeśli jest w ciąży lub karmi piersią lub planuje zajść w ciążę w ciągu 5 miesięcy po zakończeniu leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym są wykluczone, jeśli nie chcą stosować, w połączeniu ze swoim partnerem, wysoce skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 5 miesięcy po zakończeniu leczenia.