Dwuczęściowe badanie oceniające bezpieczeństwo i wstępną skuteczność giwinostatu u pacjentów z czerwienicą prawdziwą

W części A pacjenci będą leczeni następującymi dawkami dobowymi giwinostatu:

• 50 mg dwa razy dziennie,
• 100 mg dwa razy dziennie;
• 150 mg dwa razy dziennie,
• 200 mg dwa razy dziennie;
• 150 mg trzy razy dziennie;
• 200 mg trzy razy na dobę. W celu ustalenia maksymalnej tolerowanej dawki można zastosować poziomy dawek pośrednich i w konsekwencji poziomy dawek dodatkowych.

W części B pacjenci będą leczeni maksymalną tolerowaną dawką określoną w części A.

Produkt będzie dostarczany w postaci twardych kapsułek żelatynowych do podawania doustnego o mocy 50 mg, 75 mg i/lub 100 mg każda.

W części A pacjenci będą leczeni następującymi dawkami dobowymi giwinostatu:

• 50 mg dwa razy dziennie,
• 100 mg dwa razy dziennie;
• 150 mg dwa razy dziennie,
• 200 mg dwa razy dziennie;
• 150 mg trzy razy dziennie;
• 200 mg trzy razy na dobę. W celu ustalenia maksymalnej tolerowanej dawki można zastosować poziomy dawek pośrednich i w konsekwencji poziomy dawek dodatkowych.

W części B pacjenci będą leczeni maksymalną tolerowaną dawką określoną w części A. Produkt będzie dostarczany w postaci twardych kapsułek żelatynowych do podawania doustnego o mocy 50 mg, 75 mg i/lub 100 mg każda.

• Giwinostat (ITF2357)

MTD giwinostatu opierało się wyłącznie na DLT cyklu 1. DLT zdefiniowano jako następującą toksyczność związaną z lekiem:

• Toksyczność hematologiczna stopnia 4 lub
• gorączka neutropeniczna stopnia 3 lub
• toksyczność niehematologiczna stopnia ≥3 (z wyjątkiem biegunki stopnia 3 bez odpowiedniego leczenia podtrzymującego trwającej krócej niż 3 dni oraz nudności lub wymiotów stopnia 3 bez odpowiedniego leczenia podtrzymującego trwających krócej niż 3 dni) lub
• Jakiekolwiek poważne zdarzenie niepożądane związane z lekiem lub
• Jakakolwiek toksyczność wyraźnie niezwiązana z postępem choroby lub chorobą współistniejącą, wymagająca przerwania dawkowania na dłużej niż 3 dni podczas pierwszego cyklu.

Pod koniec cyklu 1, dla trzeciego pacjenta w każdym DL, oceniono bezpieczeństwo 3 pacjentów leczonych przez 1 cykl i zdecydowano, czy dawkę należy zwiększyć, czy nie. Wyniki przedstawiono jako liczbę pacjentów ze zdarzeniami DLT w cyklu 1 w części A.

ORR, CR i PR po podaniu giwinostatu w MTD przez 3 cykle w części B, podane jako odsetek pacjentów z odpowiedzią. Odpowiedź oceniano zgodnie z kliniczno-hematologicznymi kryteriami odpowiedzi European LeukemiaNet (ELN). Jeśli ocena odpowiedzi klinicznej badacza (biorąc pod uwagę ogólną ocenę medyczną konkretnego przypadku pacjenta) nie była zgodna z dokładnym zastosowaniem kryteriów odpowiedzi ELN, ocena badacza zastąpiła matematyczne zastosowanie tych kryteriów i została wykorzystana do analizy.

CR zdefiniowane jako:

1. Hematokryt (HCT) <45% bez upuszczania krwi i
2. Płytki krwi ≤400 x10^9/litr (L) oraz
3. Liczba białych krwinek ≤10 x10^9/L, oraz
4. Normalny rozmiar śledziony i
5. Brak objawów ogólnoustrojowych związanych z chorobą (tj. świąd, ból głowy, zaburzenia mikrokrążenia).

PR zdefiniowany jako: Pacjenci niespełniający CR i

1. HCT <45% bez upuszczania krwi lub
2. Odpowiedź w ≥3 innych kryteriach.

Ocena farmakokinetyki (PK) giwinostatu i metabolitów (ITF2374 i ITF2375) poprzez ocenę Cmax po podaniu giwinostatu przez 1 cykl w części A. Obliczenia PK przeprowadzono za pomocą standardowej analizy niekompartmentowej. Wyniki przedstawiono dla cyklu 1 dnia 1 i cyklu 1 dnia 28.

Uwaga: dane dotyczące stężenia dla ITF2374 (cykl 1 dzień 1 i cykl 1 dzień 28) oraz dla ITF2375 (cykl 1 dzień 1) w grupie dawki DL0 części A nie były dostępne do analizy PK.

Ocena farmakokinetyki giwinostatu i metabolitów (ITF2374 i ITF2375) na podstawie oceny Tmax po podaniu giwinostatu przez 1 cykl w części A. Obliczenia farmakokinetyczne przeprowadzono za pomocą standardowej analizy niekompartmentowej. Wyniki przedstawiono dla cyklu 1 dnia 1 i cyklu 1 dnia 28.

Uwaga: dane dotyczące stężenia dla ITF2374 (cykl 1 dzień 1 i cykl 1 dzień 28) oraz dla ITF2375 (cykl 1 dzień 1) w grupie dawki DL0 części A nie były dostępne do analizy PK.

Ocena farmakokinetyki giwinostatu i metabolitów (ITF2374 i ITF2375) poprzez ocenę Tlast po podaniu giwinostatu przez 1 cykl w części A. Obliczenia farmakokinetyczne przeprowadzono za pomocą standardowej analizy niekompartmentowej. Wyniki przedstawiono dla cyklu 1 dnia 1 i cyklu 1 dnia 28.

Uwaga: dane dotyczące stężenia dla ITF2374 (cykl 1 dzień 1 i cykl 1 dzień 28) oraz dla ITF2375 (cykl 1 dzień 1) w grupie dawki DL0 części A nie były dostępne do analizy PK.

Ocena farmakokinetyki giwinostatu i metabolitów (ITF2374 i ITF2375) na podstawie oceny AUClast po podaniu giwinostatu przez 1 cykl w części A. Obliczenia farmakokinetyczne wykonano za pomocą standardowej analizy niekompartmentowej, a wartość AUClast obliczono stosując liniową regułę trapezów. Wyniki przedstawiono dla cyklu 1 dnia 1 i cyklu 1 dnia 28.

Uwaga: dane dotyczące stężenia dla ITF2374 (cykl 1 dzień 1 i cykl 1 dzień 28) oraz dla ITF2375 (cykl 1 dzień 1) w grupie dawki DL0 części A nie były dostępne do analizy PK.

Ocena właściwości farmakokinetycznych giwinostatu i metabolitów (ITF2374 i ITF2375) na podstawie oceny AUC0-12 po podaniu giwinostatu przez 1 cykl w części A. Obliczenia farmakokinetyczne przeprowadzono za pomocą standardowej analizy niekompartmentowej, a wartość AUC0-12 obliczono przy użyciu liniowej reguły trapezów. Wyniki przedstawiono dla cyklu 1 dnia 1 i cyklu 1 dnia 28.

Uwaga: dane dotyczące stężenia ITF2374 (cykl 1 dzień 1 i cykl 1 dzień 28) we wszystkich grupach dawek oraz dla ITF2375 (cykl 1 dzień 1) w grupie dawki DL0 części A nie były dostępne do analizy PK.

Ocena farmakokinetyki giwinostatu i metabolitów (ITF2374 i ITF2375) na podstawie oceny Cmax po podaniu giwinostatu przez 2 cykle w części B. Obliczenia farmakokinetyczne przeprowadzono za pomocą standardowej analizy niekompartmentowej. Po zdefiniowaniu MTD w części A, podczas części B cyklu 1, giwinostat podawano w dawce 100 mg dwa razy na dobę. a podczas Części B Cyklu 2 podawano 100 mg, 75 mg i 50 mg dwa razy dziennie. (ponieważ zmniejszenie dawki z powodu TEAE było dozwolone począwszy od cyklu 2, zgodnie z protokołem). Wyniki podano dla 1. dnia cyklu 1 i 28. dnia cyklu 2 dla dawek podawanych w części B.

Uwaga: ocena farmakokinetyczna giwinostatu 75 mg i 50 mg dwa razy dziennie. grupy dawkowania dla cyklu 1. dnia 1. nie miały zastosowania (ponieważ wszyscy otrzymywali giwinostat w dawce 100 mg dwa razy na dobę). Dodatkowo, dane dotyczące stężenia ITF2375 (Cykl 1, dzień 28) w dawce 50 mg dwa razy na dobę. grupa dawkowania nie była dostępna do analizy PK.

Ocena właściwości farmakokinetycznych giwinostatu i metabolitów (ITF2374 i ITF2375) poprzez ocenę Tmax po podaniu giwinostatu przez 2 cykle w części B. Obliczenia farmakokinetyczne przeprowadzono za pomocą standardowej analizy niekompartmentowej. Po zdefiniowaniu MTD w części A, podczas części B cyklu 1, giwinostat podawano w dawce 100 mg dwa razy na dobę. a podczas Części B Cyklu 2 podawano 100 mg, 75 mg i 50 mg dwa razy dziennie. (ponieważ zmniejszenie dawki z powodu TEAE było dozwolone począwszy od cyklu 2, zgodnie z protokołem). Wyniki podano dla 1. dnia cyklu 1 i 28. dnia cyklu 2 dla dawek podawanych w części B.

Uwaga: ocena farmakokinetyczna giwinostatu 75 mg i 50 mg dwa razy dziennie. grupy dawkowania dla cyklu 1. dnia 1. nie miały zastosowania (ponieważ wszyscy otrzymywali giwinostat w dawce 100 mg dwa razy na dobę). Dodatkowo, dane dotyczące stężenia ITF2375 (Cykl 1, dzień 28) w dawce 50 mg dwa razy na dobę. grupa dawkowania nie była dostępna do analizy PK.

Ocena farmakokinetyki giwinostatu i metabolitów (ITF2374 i ITF2375) poprzez ocenę Tlast po podaniu giwinostatu przez 2 cykle w części B. Obliczenia farmakokinetyczne przeprowadzono za pomocą standardowej analizy niekompartmentowej. Po zdefiniowaniu MTD w części A, podczas części B cyklu 1, giwinostat podawano w dawce 100 mg dwa razy na dobę. a podczas Części B Cyklu 2 podawano 100 mg, 75 mg i 50 mg dwa razy dziennie. (ponieważ zmniejszenie dawki z powodu TEAE było dozwolone począwszy od cyklu 2, zgodnie z protokołem). Wyniki podano dla 1. dnia cyklu 1 i 28. dnia cyklu 2 dla dawek podawanych w części B.

Uwaga: ocena farmakokinetyczna giwinostatu 75 mg i 50 mg dwa razy dziennie. grupy dawkowania dla cyklu 1. dnia 1. nie miały zastosowania (ponieważ wszyscy otrzymywali giwinostat w dawce 100 mg dwa razy na dobę). Dodatkowo, dane dotyczące stężenia ITF2375 (Cykl 1, dzień 28) w dawce 50 mg dwa razy na dobę. grupa dawkowania nie była dostępna do analizy PK.

Ocena właściwości farmakokinetycznych giwinostatu i metabolitów (ITF2374 i ITF2375) na podstawie oceny AUClast po podaniu giwinostatu przez 2 cykle w części B. Obliczenia farmakokinetyczne wykonano za pomocą standardowej analizy niekompartmentowej, a wartość AUClast obliczono stosując liniową regułę trapezów. Po zdefiniowaniu MTD w części A, podczas części B cyklu 1, giwinostat podawano w dawce 100 mg dwa razy na dobę. a podczas Części B Cyklu 2 podawano 100 mg, 75 mg i 50 mg dwa razy dziennie. (ponieważ zmniejszenie dawki z powodu TEAE było dozwolone począwszy od cyklu 2, zgodnie z protokołem). Wyniki podano dla 1. dnia cyklu 1 i 28. dnia cyklu 2 dla dawek podawanych w części B.

Uwaga: ocena farmakokinetyczna giwinostatu 75 mg i 50 mg dwa razy dziennie. grupy dawkowania dla cyklu 1. dnia 1. nie miały zastosowania (ponieważ wszyscy otrzymywali giwinostat w dawce 100 mg dwa razy na dobę). Dodatkowo, dane dotyczące stężenia ITF2375 (Cykl 1, dzień 28) w dawce 50 mg dwa razy na dobę. grupa dawkowania nie była dostępna do analizy PK.

Ocena właściwości farmakokinetycznych giwinostatu i metabolitów (ITF2374 i ITF2375) na podstawie oceny AUC0-12 po podaniu giwinostatu przez 2 cykle w części B. Obliczenia farmakokinetyczne przeprowadzono za pomocą standardowej analizy niekompartmentowej, a wartość AUClast obliczono przy użyciu liniowej reguły trapezów. Po zdefiniowaniu MTD w części A, podczas części B cyklu 1, giwinostat podawano w dawce 100 mg dwa razy na dobę. a podczas Części B Cyklu 2 podawano 100 mg, 75 mg i 50 mg dwa razy dziennie. (ponieważ zmniejszenie dawki z powodu TEAE było dozwolone począwszy od cyklu 2, zgodnie z protokołem). Wyniki podano dla 1. dnia cyklu 1 i 28. dnia cyklu 2 dla dawek podawanych w części B.

Uwaga: ocena farmakokinetyczna giwinostatu 75 mg i 50 mg dwa razy dziennie. grupy dawkowania dla cyklu 1. dnia 1. nie miały zastosowania (ponieważ wszyscy otrzymywali giwinostat w dawce 100 mg dwa razy na dobę). Dodatkowo, dane dotyczące stężenia ITF2374 (Cykl 1, dzień 28) we wszystkich grupach dawek oraz ITF2375 w dawce 50 mg dwa razy na dobę. grupa dawkowania nie była dostępna do analizy PK.