Durwalumab i Tremelimumab przed operacją w leczeniu pacjentów z rakiem piersi z dodatnim receptorem hormonalnym i HER2 ujemnym w stadium II-III

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (np. Ustawa o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych [HIPAA]) uzyskane od podmiotu przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Rak piersi z dodatnim receptorem hormonalnym (zdefiniowany jako receptor estrogenowy [ER] i/lub receptor progesteronowy [PR] dodatni), HER2-ujemny rak piersi w stopniu zaawansowania klinicznego II-III bez znanych przerzutów. ER i/lub PR zdefiniowano jako pozytywne, jeśli ekspresja > 10% metodą immunohistochemiczną (IHC). HER2 ujemny lub bez amplifikacji, zgodnie z obecnymi kryteriami American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP), które są następujące: badanie HER2 metodą immunohistochemiczną (IHC) jako 0 lub 1+. Jeśli HER2 wynosi 2+, należy przeprowadzić ISH (hybrydyzacja in situ). HER2 jest dodatni, jeśli: IHC 3+ na podstawie całkowitego barwienia błony obwodowej, intensywny ISH dodatni na podstawie: 1) Średnia liczba kopii HER2 z jednej sondy >= 6,0 sygnałów/komórkę, 2) Stosunek HER2/CEP17 z podwójną sondą >= 2.0; c,e ze średnią liczbą kopii HER2 >= 4,0 sygnałów/komórkę, 3) Stosunek HER2/CEP17 z podwójną sondą >= 2,0; c,e ze średnią liczbą kopii HER2 < 4,0 sygnałów/komórkę, 4) Stosunek HER2/CEP17 z podwójną sondą < 2,0; c, e ze średnią liczbą kopii HER2 >= 6,0 sygnałów/komórkę
• Chemioterapia planowana jest dla chorego w trybie neoadjuwantowym
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >=1,5 x 10^9/l (>= 1500 na mm^3)
• Liczba płytek krwi >= 100 x 10^9/l (>= 100 000 na mm^3)
• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN). Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni do badania wyłącznie po zatwierdzeniu przez lekarza prowadzącego, głównego badacza (PI) lub współ-PI
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w danej instytucji, chyba że występują przerzuty do wątroby, w takim przypadku należy być =< 5 x GGN
• Klirens kreatyniny (CL) > 40 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny
• Kobiety muszą być w wieku pomenopauzalnym: >= 60 lat i nie miesiączkować przez >= 1 rok bez alternatywnej przyczyny medycznej; LUB histerektomia w wywiadzie, LUB obustronne podwiązanie jajowodów w wywiadzie, LUB historia obustronnego wycięcia jajników) lub musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu przed przystąpieniem do badania
• Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym poddanie się leczeniu oraz zaplanowane wizyty i badania, w tym wizyty kontrolne

Kryteria wyłączenia:

• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego)
• Udział w innym badaniu klinicznym badanego produktu w ciągu ostatniego 1 miesiąca przed rozpoczęciem terapii
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PD1 lub PD-L1, w tym durwalumabem lub anty-CTLA4, w tym tremelimumabem

• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby >= 5 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby, np. rak szyjki macicy in situ
• Otrzymała terapię z powodu tej aktualnej diagnozy raka piersi, w tym terapię hormonalną lub chemioterapię
• Pojedynczy odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) >= 470 ms. Jeśli elektrokardiogram (EKG) zostanie zinterpretowany jako wydłużony odstęp QT, zostaną uzyskane 2 dodatkowe EKG, a następnie PI oceni wszystkie trzy EKG i zdecyduje, czy pacjent powinien zostać wykluczony. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) >= 470 ms obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) z zastosowaniem poprawki Fridericii
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu lub tremelimumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu

• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat

  • UWAGA: Osoby z bielactwem, chorobą Gravesa-Basedowa lub łuszczycą niewymagające leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 2 lat) nie są wykluczone
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego)
• Historia pierwotnego niedoboru odporności
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów
• Historia nadwrażliwości na durwalumab lub tremelimumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
• Historia nadwrażliwości na środek złożony lub porównawczy (jeśli dotyczy)
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka, czynna skaza krwotoczna, w tym każdy pacjent, u którego stwierdzono ostre lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania lub uniemożliwiają uczestnikowi wyrażenie pisemnej świadomej zgody
• Znana historia wcześniejszej klinicznej diagnozy gruźlicy
• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania durwalumabu lub tremelimumabu
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznej metody antykoncepcji
• Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania
• Pacjenci z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi