Durvalumab und Tremelimumab vor der Operation bei der Behandlung von Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem Brustkrebs im Stadium II-III

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (z. B. Health Insurance Portability and Accountability Act [HIPAA]), die vom Probanden eingeholt wurden, bevor protokollbezogene Verfahren durchgeführt werden, einschließlich Screening-Bewertungen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Hormonrezeptor-positiv (definiert als Östrogenrezeptor [ER]- und/oder Progesteronrezeptor [PR]-positiv), HER2-negativer Brustkrebs im klinischen Stadium II-III ohne bekannte Metastasen. ER und/oder PR als positiv definiert, wenn Expression > 10 % durch Immunhistochemie (IHC). HER2-negativ oder nicht amplifiziert gemäß den aktuellen Kriterien der American Society of Clinical Oncology – College of American Pathologists (ASCO-CAP), die wie folgt lauten: HER2-Test durch Immunhistochemie (IHC) als 0 oder 1+. Wenn HER2 2+ ist, muss eine ISH (In-situ-Hybridisierung) durchgeführt werden. HER2 ist positiv, wenn: IHC 3+ basierend auf einer vollständigen Färbung der Umfangsmembran, intensives ISH-positiv basierend auf: 1) durchschnittliche HER2-Kopienzahl bei Einzelsonde >= 6,0 Signale/Zelle, 2) HER2/CEP17-Verhältnis bei Doppelsonde >= 2,0; c, e mit einer durchschnittlichen HER2-Kopienzahl >= 4,0 Signale/Zelle, 3) Dual-Sonde HER2/CEP17-Verhältnis >= 2,0; c,e mit einer durchschnittlichen HER2-Kopienzahl < 4,0 Signale/Zelle, 4) Dual-Sonde HER2/CEP17-Verhältnis < 2,0; c,e mit einer durchschnittlichen HER2-Kopienzahl >= 6,0 Signale/Zelle
• Die Chemotherapie ist für den Patienten im neoadjuvanten Setting geplant
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >=1,5 x 10^9/l (>= 1500 pro mm^3)
• Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/L (>= 100.000 pro mm^3)
• Serumbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Genehmigung des behandelnden Arztes, Hauptprüfarztes (PI) oder Co-PIs zugelassen werden
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es sein sei =< 5 x ULN
• Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance
• Weibliche Probanden müssen entweder ein nicht reproduktives Potenzial haben (d. h. postmenopausal durch Vorgeschichte: >= 60 Jahre alt und keine Menstruation für >= 1 Jahr ohne alternative medizinische Ursache; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Ovarektomie) oder muss bei Studieneintritt einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben
• Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge

Ausschlusskriterien:

• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das Personal von AstraZeneca als auch für das Personal am Studienzentrum)
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat während der letzten 1 Monat vor Therapiebeginn
• Jede frühere Behandlung mit einem PD1- oder PD-L1-Inhibitor, einschließlich Durvalumab oder einem Anti-CTLA4, einschließlich Tremelimumab

• Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung >= 5 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung, z. B. Gebärmutterhalskrebs in situ
• Hat eine Therapie für diese aktuelle Diagnose von Brustkrebs erhalten, einschließlich endokriner Therapie oder Chemotherapie
• Ein einzelnes QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz (QTc) >= 470 ms. Wenn ein Elektrokardiogramm (EKG) als verlängertes QT-Intervall interpretiert wird, werden 2 zusätzliche EKGs erhalten und der PI wird dann alle drei EKGs auswerten und entscheiden, ob der Patient ausgeschlossen werden sollte. Mittleres QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz (QTc) >= 470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fridericia-Korrektur
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder eines äquivalenten Kortikosteroids

• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre

  • HINWEIS: Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen
• Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)
• Geschichte der primären Immunschwäche
• Geschichte der allogenen Organtransplantation
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Durvalumab oder Tremelimumab oder einen sonstigen Bestandteil
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen die Kombination oder das Vergleichsmittel (falls zutreffend)
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, aktive Blutungsdiathesen, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Anzeichen einer akuten oder akuten Erkrankung aufweisen chronische Hepatitis B, Hepatitis C oder das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Bekannte Vorgeschichte einer früheren klinischen Diagnose von Tuberkulose
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab oder Tremelimumab
• Weibliche Probanden, die schwanger sind, stillen oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde
• Personen mit unkontrollierten Anfällen