Durvalumab e Tremelimumab prima dell'intervento chirurgico nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario in stadio II-III positivo per i recettori ormonali e HER2 negativo

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad esempio, Health Insurance Portability and Accountability Act [HIPAA]) ottenuta dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Positivo per il recettore ormonale (definito come recettore per gli estrogeni [ER] e/o recettore per il progesterone [PR] positivo), carcinoma mammario HER2 negativo che è clinicamente in stadio II-III senza malattia metastatica nota. ER e/o PR definiti positivi se espressione > 10% mediante immunoistochimica (IHC). HER2 negativo o non amplificato come determinato dagli attuali criteri dell'American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP) che sono i seguenti: test HER2 mediante immunoistochimica (IHC) come 0 o 1+. Se HER2 è 2+, è necessario eseguire l'ISH (ibridazione in situ). HER2 è positivo se: IHC 3+ sulla base di una colorazione della membrana circonferenziale completa, ISH intenso positivo sulla base di: 1) Numero medio di copie di HER2 a singola sonda >= 6,0 segnali/cellula, 2) Rapporto HER2/CEP17 a doppia sonda >= 2.0; c,e con un numero medio di copie di HER2 >= 4.0 segnali/cella, 3) Rapporto HER2/CEP17 a doppia sonda >= 2.0; c,e con un numero medio di copie di HER2 < 4,0 segnali/cella, 4) rapporto HER2/CEP17 a doppia sonda < 2,0; c,e con un numero medio di copie di HER2 >= 6,0 segnali/cella
• La chemioterapia è prevista per il paziente in ambito neoadiuvante
• Emoglobina >= 9,0 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >=1,5 x 10^9/L (>= 1500 per mm^3)
• Conta piastrinica >= 100 x 10^9/L (>= 100.000 per mm^3)
• Bilirubina sierica = < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN). Ciò non si applicherà ai soggetti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo previa approvazione del medico curante, del ricercatore principale (PI) o del co-PI
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere =< 5 x ULN
• Clearance della creatinina (CL) > 40 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina
• I soggetti di sesso femminile devono essere potenzialmente non riproduttivi (ovvero, in post-menopausa per anamnesi: >= 60 anni e senza mestruazioni per >= 1 anno senza una causa medica alternativa; O anamnesi di isterectomia, O anamnesi di legatura delle tube bilaterale, O storia di ovariectomia bilaterale) o deve avere un test di gravidanza sulle urine negativo all'ingresso nello studio
• - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up

Criteri di esclusione:

• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale di AstraZeneca che al personale del centro di studio)
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale durante l'ultimo mese 1 prima dell'inizio della terapia
• Qualsiasi trattamento precedente con un inibitore PD1 o PD-L1, incluso durvalumab o un anti-CTLA4, incluso tremelimumab

• Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

  • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota >= 5 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia, ad esempio cancro cervicale in situ
• Ha ricevuto una terapia per questa attuale diagnosi di cancro al seno, compresa la terapia endocrina o la chemioterapia
• Un singolo intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) >= 470 ms. Se un elettrocardiogramma (ECG) viene interpretato come un intervallo QT prolungato, verranno ottenuti 2 ECG aggiuntivi e il PI valuterà quindi tutti e tre gli ECG e determinerà se il paziente deve essere escluso. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) >= 470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Fridericia
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab, ad eccezione dei corticosteroidi intranasali e inalatori o dei corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente

• - Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni

  • NOTA: non sono esclusi i soggetti con vitiligine, morbo di Graves o psoriasi che non richiedono un trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni)
• Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa)
• Storia di immunodeficienza primaria
• Storia del trapianto d'organo allogenico
• Storia di ipersensibilità a durvalumab o tremelimumab o qualsiasi eccipiente
• Storia di ipersensibilità alla combinazione o all'agente di confronto (se applicabile)
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva incluso qualsiasi soggetto noto per avere evidenza di malattia acuta o epatite cronica B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto
• Storia nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi
• Storia di carcinomatosi leptomeningea
• Ricevuta di vaccinazione viva attenuata entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla somministrazione di durvalumab o tremelimumab
• Soggetti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio
• Soggetti con crisi epilettiche incontrollate