Дурвалумаб и тремелимумаб перед хирургическим вмешательством при лечении пациентов с положительным гормональным рецептором, HER2-отрицательным раком молочной железы II-III стадии

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (например, Закон о переносимости и подотчетности медицинского страхования [HIPAA]), полученные от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Положительный по рецептору гормона (определяется как положительный по рецептору эстрогена [ER] и/или по рецептору прогестерона [PR]), HER2-отрицательный рак молочной железы с клинической стадией II-III без известного метастатического заболевания. ER и / или PR определяются как положительные, если экспрессия> 10% с помощью иммуногистохимии (IHC). HER2-отрицательный или неамплифицированный в соответствии с текущими критериями Американского общества клинической онкологии-Колледжа американских патологов (ASCO-CAP), которые заключаются в следующем: тестирование HER2 с помощью иммуногистохимии (IHC) как 0 или 1+. Если HER2 равен 2+, необходимо провести ISH (гибридизацию in situ). HER2 является положительным, если: IHC 3+ на основе полного окрашивания периферической мембраны, интенсивный ISH положительный на основании: 1) среднего числа копий HER2 с одним зондом >= 6,0 сигналов/клетку, 2) отношения HER2/CEP17 с двумя зондами >= 2,0; c, e со средним числом копий HER2 >= 4,0 сигналов/клетку, 3) отношение двухзондового HER2/CEP17 >= 2,0; c, e со средним числом копий HER2 <4,0 сигналов/клетку, 4) отношение двухзондового HER2/CEP17 <2,0; c, e со средним числом копий HER2 >= 6,0 сигналов/клетку
• Химиотерапия планируется пациенту в неоадъювантном режиме.
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >=1,5 x 10^9/л (>= 1500 на мм^3)
• Количество тромбоцитов >= 100 x 10^9/л (>= 100 000 на мм^3)
• Билирубин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). Это не относится к субъектам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только с одобрения лечащего врача, главных исследователей (ИП) или со-ИП.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, и в этом случае она должна быть =< 5 х ВГН
• Клиренс креатинина (КК) > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или по данным 24-часового сбора мочи для определения клиренса креатинина
• Субъекты женского пола должны либо иметь нерепродуктивный потенциал (т. е. в постменопаузе по анамнезу: >= 60 лет и отсутствие менструаций в течение >= 1 года без альтернативной медицинской причины; ИЛИ в анамнезе гистерэктомия, ИЛИ в анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб, ИЛИ двусторонняя овариэктомия в анамнезе) или должен иметь отрицательный тест мочи на беременность при включении в исследование
• Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

• Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре)
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последнего 1 месяца до начала терапии
• Любое предшествующее лечение ингибитором PD1 или PD-L1, включая дурвалумаб или анти-CTLA4, включая тремелимумаб.

• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и без известного активного заболевания >= 5 лет до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания, например, рак шейки матки in situ
• Получал терапию по поводу этого текущего диагноза рака молочной железы, включая эндокринную терапию или химиотерапию.
• Один интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) >= 470 мс. Если электрокардиограмма (ЭКГ) интерпретируется как удлиненный интервал QT, будут получены 2 дополнительные ЭКГ, после чего PI оценит все три ЭКГ и определит, следует ли исключить пациента из исследования. Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) >= 470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием коррекции Фридериции.
• Текущее или предшествующее использование иммуносупрессивных препаратов в течение 28 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида.

• Активное или ранее документированное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с витилиго, болезнью Грейвса или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет), не исключаются.
• Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит)
• История первичного иммунодефицита
• История аллогенной трансплантации органов
• Гиперчувствительность к дурвалумабу или тремелимумабу или любому вспомогательному веществу в анамнезе
• История гиперчувствительности к комбинации или агенту сравнения (если применимо)
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активную язвенную болезнь или гастрит, активный геморрагический диатез, включая любого субъекта, у которого имеются признаки острой или хронический гепатит B, гепатит C или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие
• Известная история предыдущего клинического диагноза туберкулеза
• История лептоменингеального карциноматоза
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения дурвалумаба или тремелимумаба.
• Субъекты женского пола, которые беременны, кормят грудью или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не используют эффективный метод контроля над рождаемостью
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
• Субъекты с неконтролируемыми припадками