Durvalumab y Tremelimumab antes de la cirugía en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama en estadio II-III con receptor hormonal positivo y HER2 negativo

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (p. ej., Ley de Portabilidad y Responsabilidad de Seguros Médicos [HIPAA]) obtenida del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Receptor de hormonas positivo (definido como receptor de estrógeno [ER] y/o receptor de progesterona [PR] positivo), cáncer de mama HER2 negativo con estadio clínico II-III sin enfermedad metastásica conocida. ER y/o PR definidos como positivos si expresión > 10% por inmunohistoquímica (IHC). HER2 negativo o no amplificado según lo determinado por los criterios actuales de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica-Colegio de Patólogos Estadounidenses (ASCO-CAP), que son los siguientes: prueba de HER2 por inmunohistoquímica (IHC) como 0 o 1+. Si HER2 es 2+, se debe realizar ISH (hibridación in situ). HER2 es positivo si: IHC 3+ basado en tinción de membrana circunferencial que es completa, intensamente positiva para ISH basado en: 1) Promedio de número de copias de HER2 de sonda única >= 6,0 señales/célula, 2) Proporción de HER2/CEP17 de sonda doble >= 2,0; c,e con un número medio de copias de HER2 >= 4,0 señales/célula, 3) relación HER2/CEP17 de sonda dual >= 2,0; c,e con un número medio de copias de HER2 < 4,0 señales/célula, 4) relación HER2/CEP17 de sonda dual < 2,0; c,e con un promedio de copias de HER2 >= 6,0 señales/célula
• La quimioterapia está planificada para el paciente en el entorno neoadyuvante.
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >=1,5 x 10^9/L (>= 1500 por mm^3)
• Recuento de plaquetas >= 100 x 10^9/L (>= 100.000 por mm^3)
• Bilirrubina sérica = < 1,5 x límite superior normal institucional (LSN). Esto no se aplicará a los sujetos con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes se permitirá solo con la aprobación del médico tratante, los investigadores principales (PI) o los co-PI.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser =< 5 x ULN
• Aclaramiento de creatinina (CL) > 40 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o por recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina
• Las mujeres deben tener potencial no reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes: >= 60 años y sin menstruación durante >= 1 año sin una causa médica alternativa; O antecedentes de histerectomía, O antecedentes de ligadura de trompas bilateral, O antecedentes de ovariectomía bilateral) o debe tener una prueba de embarazo en orina negativa al ingresar al estudio
• El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio)
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante el último mes antes del inicio de la terapia
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PD-L1, incluido durvalumab o un anti-CTLA4, incluido tremelimumab

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida >= 5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ
• Ha recibido terapia para este diagnóstico actual de cáncer de mama, incluida la terapia endocrina o la quimioterapia.
• Un único intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (QTc) >= 470 ms. Si se interpreta que un electrocardiograma (ECG) es un intervalo QT prolongado, se obtendrán 2 ECG adicionales y el PI evaluará los tres ECG y determinará si se debe excluir al paciente. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) >= 470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fridericia
• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente

• Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años

  • NOTA: No se excluyen los sujetos con vitíligo, enfermedad de Graves o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico (en los últimos 2 años).
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)
• Historia de inmunodeficiencia primaria
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
• Antecedentes de hipersensibilidad a durvalumab o tremelimumab o a algún excipiente
• Antecedentes de hipersensibilidad a la combinación o agente de comparación (si corresponde)
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa, incluido cualquier sujeto que se sepa que tiene evidencia de hepatitis B crónica, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito
• Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab o tremelimumab
• Sujetos femeninos que están embarazadas, amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están empleando un método eficaz de control de la natalidad
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
• Sujetos con convulsiones no controladas