Badanie chemioterapii karboplatyną i paklitakselem niwolumabem z ipilimumabem lub bez niego u pacjentek z rakiem jajnika

Kryteria przyjęcia:

• Pacjentki muszą mieć kliniczne i radiologiczne podejrzenie stopnia zaawansowania 3 lub 4 surowiczego raka jajnika, pierwotnego raka otrzewnej lub jajowodu wysokiego stopnia według Międzynarodowej Federacji Ginekologii i Położnictwa (FIGO) (załącznik 2), u których plan leczenia będzie obejmował chemioterapię neoadiuwantową ( NACT) z interwałową operacją redukcji guza (TRS). Pacjenci zostaną wybrani do NACT zgodnie z ustalonymi kryteriami (Wytyczne Towarzystwa Onkologii Ginekologicznej i Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27650684). Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci muszą przejść biopsję gruboigłową w celu potwierdzenia histologicznego. Załącznik 3 zawiera wytyczne pomocne w diagnostyce histologicznej.
• Instytucjonalne potwierdzenie patologii lub biopsja laparoskopowa wykonana w MSKCC z wystarczającą ilością tkanki do analizy lub chęć poddania się powtórnej biopsji laparoskopowej, jeśli biopsja diagnostyczna została przeprowadzona w szpitalu zewnętrznym.

• Odpowiedni etap rozpoczęcia badania w oparciu o następującą diagnostykę:

  • Historia/badanie fizykalne w ciągu 28 dni przed rejestracją;
  • tomografia komputerowa klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy w ciągu 28 dni przed rejestracją dokumentująca chorobę odpowiadającą III lub IV stopniowi FIGO (pacjenci, którzy nie mogą otrzymać kontrastu, mogą zamiast tego wykonać MRI jamy brzusznej i miednicy wraz z TK klatki piersiowej bez kontrastu);
  • Dalsze oceny specyficzne dla protokołu, jak wyszczególniono poniżej.
• Wiek ≥18 lat
• Status ECOG 0, 1 lub 2 w ciągu 28 dni przed rejestracją.

• Odpowiednia funkcja hematologiczna w ciągu 14 dni przed rejestracją określona następująco:

  • ANC ≥1000/ml. Ta ANC nie mogła zostać wywołana przez czynniki stymulujące tworzenie kolonii granulocytów.
  • Płytki krwi ≥75 000/mc
  • Hemoglobina ≥8,0 mg/dl (transfuzje są dozwolone w celu osiągnięcia wyjściowego poziomu hemoglobiny)

• Odpowiednia czynność nerek w ciągu 14 dni przed rejestracją określona następująco:

  °Kreatynina <=1,5 x GGN.

• Odpowiednia czynność wątroby w ciągu 14 dni przed rejestracją określona następująco:

  • Bilirubina ≤ 1,5 x GGN
  • AlAT i AspAT ≤ 3 x GGN
  • Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x GGN
  • U pacjentów z zespołem Gilberta dopuszczalne jest stężenie bilirubiny ≤ 3 x GGN.
• Funkcje neurologiczne: neuropatia (czuciowa i ruchowa) mniejsza lub równa CTCAE stopnia 1.
• Prawidłowa czynność tarczycy w ciągu 14 dni przed rejestracją określona jako TSH w surowicy w granicach normy.
• Przed przystąpieniem do badania pacjent lub prawnie upoważniony przedstawiciel musi wyrazić świadomą zgodę na badanie.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z historią innych inwazyjnych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, są wykluczeni, jeśli istnieją jakiekolwiek dowody na obecność innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat. Pacjenci są również wykluczani, jeśli ich wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe przeciwwskazało do terapii według tego protokołu.
• Wykluczeni są chorzy, którzy w ciągu ostatnich trzech lat byli poddani radioterapii dowolnej części jamy brzusznej lub miednicy lub klatki piersiowej. Dopuszczalna jest wcześniejsza radioterapia miejscowego raka piersi, głowy i szyi lub skóry, pod warunkiem, że została ona wykonana wcześniej niż 3 lata przed rejestracją, a pacjent nie ma choroby nawrotowej lub przerzutowej.
• Pacjenci, u których zastosowano wcześniej jakiekolwiek leczenie pierwotnego raka nabłonka jajnika, jajowodu lub otrzewnej.
• Pacjenci z histologią inną niż surowica o wysokim stopniu złośliwości, wykazaną w biopsji wykonanej przed leczeniem.
• Pacjentki z synchronicznym pierwotnym rakiem endometrium lub pierwotnym rakiem endometrium w wywiadzie, chyba że spełnione są wszystkie z poniższych warunków: stopień zaawansowania nie większy niż I-A, stopień 1 lub 2, nie większy niż powierzchowny naciek mięśniówki macicy, bez naciekania naczyniowego lub limfatycznego; brak słabo zróżnicowanych podtypów, w tym zmian surowiczych, jasnokomórkowych lub innych zmian stopnia 3 FIGO.
• Ciężka, czynna choroba współistniejąca zdefiniowana w następujący sposób:
• Przewlekła lub obecnie czynna choroba zakaźna wymagająca antybiotykoterapii ogólnoustrojowej, leczenia przeciwgrzybiczego lub przeciwwirusowego (z wyjątkiem niepowikłanego ZUM)
• Klinicznie istotna choroba serca, w tym niestabilna dusznica bolesna, ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania, zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association oraz poważne zaburzenia rytmu wymagające leczenia (nie obejmuje to bezobjawowego migotania przedsionków z kontrolowaną częstością komór).
• Częściowa lub całkowita niedrożność przewodu pokarmowego
• Pacjenci z przewidywanymi przeciwwskazaniami do interwałowej operacji redukcji guza.
• Pacjenci z jakimkolwiek stanem, który w ocenie badacza zagrażałby bezpieczeństwu lub przestrzeganiu przez pacjenta protokołu.
• Pacjenci, którzy nie wyrażają zgody na przetaczanie składników krwi.
• Równoczesna terapia przeciwnowotworowa niezgodna z protokołem (np. chemioterapia, radioterapia, terapia biologiczna, immunoterapia, hormonoterapia, terapia eksperymentalna).
• Otrzymanie badanego leku w dowolnym wskazaniu w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed 1. dniem terapii zgodnej z protokołem.
• Pacjenci, którzy w opinii badacza nie są w stanie lub jest mało prawdopodobne, aby przestrzegali schematu dawkowania i oceny badań.

• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią. Wpływ niwolumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni od włączenia do badania, przed podaniem dawki niwolumabu, a następnie co 6 tygodni. Po odstawieniu niwolumabu należy je powtórzyć po około 30 dniach i około 70 dniach. Kobiety nie mogą karmić piersią.

  1. Kobiety, które nie są w stanie zajść w ciążę (tj. które są po menopauzie lub są sterylne po zabiegach chirurgicznych) nie wymagają antykoncepcji.
  2. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (histerektomii i/lub obustronnemu wycięciu jajników) lub która nie jest po menopauzie. Klinicznie menopauzę definiuje się jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety powyżej 45 roku życia, przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto kobiety w wieku poniżej 55 lat muszą mieć udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy większy niż 40 mIU/ml.
• Pacjenci są wykluczani, jeśli mają aktywne przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli przerzuty były leczone i nie ma dowodu progresji metodą rezonansu magnetycznego (MRI) przez 4 tygodnie lub dłużej po zakończeniu leczenia iw ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu. Nie może być również wymagane stosowanie immunosupresyjnych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów (> 10 mg/dzień równoważnych prednizonowi) przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku.
• Aby kwalifikować się pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub rozpoznanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS), muszą oni być na stabilnym schemacie wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART), mieć liczbę CD4 > 350, bez wykrywalnego miana wirusa w ilościowym PCR.
• Pacjenci z leczonymi zakażeniami wirusowymi zapalenia wątroby (zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C) kwalifikują się, jeśli byli ostatecznie leczeni przez 6 miesięcy, nie mają wykrywalnego miana wirusa w ilościowej reakcji PCR, a LFT spełniają wymagania kwalifikacyjne.
• Należy wykluczyć pacjentów z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną, która może nawrócić w wywiadzie, co może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym ogólnoustrojowych kortykosteroidów. Należą do nich, ale nie wyłącznie, pacjenci z chorobą neurologiczną pochodzenia immunologicznego w wywiadzie, stwardnieniem rozsianym, neuropatią autoimmunologiczną (demielinizacyjną), zespołem Guillain-Barre, myasthenia gravis; układowa choroba autoimmunologiczna, taka jak SLE, choroby tkanki łącznej, twardzina skóry, choroba zapalna jelit, choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zapalenie wątroby; a pacjenci z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), zespołem Stevensa-Johnsona lub zespołem fosfolipidowym w wywiadzie powinni zostać wykluczeni ze względu na ryzyko nawrotu lub zaostrzenia choroby. Kwalifikują się pacjenci z bielactwem, niedoborami endokrynologicznymi, w tym zapaleniem tarczycy, leczeni hormonami zastępczymi, w tym fizjologicznymi kortykosteroidami. Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów i innymi artropatiami, zespołem Sjogrena i łuszczycą kontrolowanymi lekami miejscowymi oraz pacjenci z pozytywnym wynikiem badań serologicznych, takich jak przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) i przeciwciała przeciwtarczycowe, powinni być oceniani pod kątem obecności zajęcia narządów docelowych i potencjalnej potrzeby leczenia ogólnoustrojowego ale poza tym powinny być kwalifikowalne.
• Pacjenci mogą zostać zakwalifikowani, jeśli mają bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej (np. wyzwalacz (zdarzenie przyspieszające).
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i dawki zastępcze nadnerczy <10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Pacjenci mogą stosować miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym). Dozwolona jest krótka seria kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy).
• Którekolwiek z poniższych w ciągu 2 miesięcy od rejestracji: czynna choroba wrzodowa, zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, zespół złego wchłaniania. Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy od rejestracji: ropień w jamie brzusznej, niedrożność przewodu pokarmowego wymagająca nawodnienia i/lub żywienia pozajelitowego, perforacja przewodu pokarmowego. Uwaga: przed rejestracją należy potwierdzić całkowite ustąpienie ropnia w jamie brzusznej, nawet jeśli ropień wystąpił wcześniej niż 6 miesięcy przed rejestracją.