Um estudo da quimioterapia com carboplatina e paclitaxel com nivolumab com ou sem ipilimumab em pacientes com câncer de ovário

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter suspeita clínica e radiográfica da Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO) (Apêndice 2) 3 ou 4 de alto grau seroso de ovário, peritoneal primário ou câncer de trompa de Falópio, alto grau, para quem o plano de manejo incluirá quimioterapia neoadjuvante ( NACT) com cirurgia redutora de tumor de intervalo (TRS). Os pacientes serão selecionados para NACT de acordo com os critérios estabelecidos (Society of Gynecologic Oncology and the American Society of Clinical Oncology Guideline, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27650684). Os pacientes devem ter sido submetidos a biópsia por agulha grossa para confirmação histológica antes do início do tratamento. Consulte o Apêndice 3 para obter diretrizes para auxiliar no diagnóstico histológico.
• Confirmação institucional de patologia ou biópsia laparoscópica realizada no MSKCC com tecido suficiente para análise ou disposição para repetir a biópsia laparoscópica se a biópsia diagnóstica foi realizada em um hospital externo.

• Fase apropriada para entrada no estudo com base na seguinte investigação diagnóstica:

  • Histórico/exame físico até 28 dias antes do registro;
  • TC de tórax, abdome e pelve dentro de 28 dias antes do registro documentando doença consistente com doença FIGO estágio III ou IV (pacientes que não podem receber contraste podem, em vez disso, passar por RM de abdome e pelve juntamente com TC de tórax sem contraste);
  • Outras avaliações específicas do protocolo, conforme detalhado abaixo.
• Idade ≥18
• Status ECOG de 0, 1 ou 2 dentro de 28 dias antes do registro.

• Função hematológica adequada dentro de 14 dias antes do registro, definida da seguinte forma:

  • CAN ≥1.000/mcl. Este ANC não pode ter sido induzido por fatores estimuladores de colônias de granulócitos.
  • Plaquetas ≥75.000/mc
  • Hemoglobina ≥8,0 mg/dl (transfusões são permitidas para atingir o nível basal de hemoglobina)

• Função renal adequada dentro de 14 dias antes do registro, definida da seguinte forma:

  °Creatinina <=1,5 x LSN.

• Função hepática adequada dentro de 14 dias antes do registro definido como segue:

  • Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN
  • ALT e AST ≤ 3 x LSN
  • Fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN
  • Para pacientes com síndrome de Gilbert, Bilirrubina ≤ 3 xULN é aceitável.
• Função neurológica: Neuropatia (sensorial e motora) menor ou igual a CTCAE Grau 1.
• Função tireoidiana adequada nos 14 dias anteriores ao registro definida como TSH sérico dentro da faixa normal.
• O paciente ou representante legalmente autorizado deve fornecer consentimento informado específico do estudo antes da entrada no estudo.

Critério de exclusão:

• Indivíduos com histórico de outras malignidades invasivas, com exceção de câncer de pele não melanoma, são excluídos se houver qualquer evidência de outra malignidade presente nos últimos 3 anos. Os indivíduos também são excluídos se o tratamento anterior contra o câncer contraindicar a terapia deste protocolo.
• Pacientes que receberam radioterapia prévia em qualquer porção da cavidade abdominal ou pelve ou cavidade torácica nos últimos três anos são excluídos. A radiação prévia para câncer localizado de mama, cabeça e pescoço ou pele é permitida, desde que tenha sido concluída mais de três anos antes do registro e o paciente permaneça livre de doença recorrente ou metastática.
• Pacientes que receberam qualquer tratamento anterior para o tratamento de câncer epitelial de ovário, trompa de falópio ou câncer primário peritoneal.
• Pacientes com qualquer histologia diferente de serosa de alto grau evidente na biópsia pré-tratamento.
• Pacientes com câncer de endométrio primário sincrônico ou história pregressa de câncer de endométrio primário, a menos que todas as seguintes condições sejam atendidas: Estágio não superior a I-A, grau 1 ou 2, não mais do que invasão miometrial superficial, sem invasão vascular ou linfática; sem subtipos pouco diferenciados, incluindo lesões serosas, de células claras ou outras lesões de grau 3 da FIGO.
• Comorbidade ativa grave definida da seguinte forma:
• Doença infecciosa ativa crônica ou atual que requer antibióticos sistêmicos, tratamento antifúngico ou antiviral (com exceção de ITU não complicada)
• Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo angina instável, infarto agudo do miocárdio dentro de 6 meses da inscrição, insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association e arritmia grave que requer medicação (isso não inclui fibrilação atrial assintomática com frequência ventricular controlada).
• Obstrução gastrointestinal parcial ou completa
• Pacientes com contra-indicações antecipadas para cirurgia redutora de tumor de intervalo.
• Pacientes com qualquer condição que, no julgamento do investigador, colocaria em risco a segurança ou a adesão do paciente ao protocolo.
• Pacientes que não desejam receber transfusão de hemocomponentes.
• Terapia anticancerígena concomitante não direcionada ao protocolo (por exemplo, quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, imunoterapia, terapia hormonal, terapia experimental).
• Recebimento de um medicamento do estudo experimental para qualquer indicação dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes do Dia 1 da terapia de protocolo.
• Pacientes que, na opinião do investigador, são incapazes ou improváveis ​​de cumprir o esquema de dosagem e as avaliações do estudo.

• Pacientes grávidas ou amamentando. Os efeitos de nivolumab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo, as mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes de entrar no estudo e durante a participação no estudo. O WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias após a inscrição no estudo, antes da dosagem de nivolumab e, em seguida, a cada 6 semanas. Após a descontinuação do nivolumab, estes devem ser repetidos em aproximadamente 30 dias e aproximadamente 70 dias. As mulheres não devem estar amamentando.

  1. As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis) não precisam de contracepção.
  2. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) são definidas como qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia e/ou ooforectomia bilateral) ou que não está na pós-menopausa. A menopausa é definida clinicamente como amenorréia de 12 meses em uma mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres com menos de 55 anos devem ter um nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) superior a 40mIU/mL.
• Os pacientes são excluídos se tiverem metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas. Indivíduos com metástases cerebrais são elegíveis se as metástases tiverem sido tratadas e não houver evidência de progressão por ressonância magnética (MRI) por 4 semanas ou mais após a conclusão do tratamento e dentro de 28 dias antes da administração da primeira dose de nivolumab. Também não deve haver necessidade de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia equivalentes a prednisona) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo.
• Para que os pacientes com histórico conhecido de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) sejam elegíveis, eles devem estar em um regime estável de terapia antirretroviral altamente ativa (HAART), ter contagens de CD4 > 350, sem carga viral detectável em PCR quantitativo.
• Pacientes com infecções por vírus da hepatite tratadas (Hepatite B ou Hepatite C) são elegíveis se tiverem sido tratados definitivamente por 6 meses, não tiverem carga viral detectável em PCR quantitativo e LFTs atenderem aos requisitos de elegibilidade.
• Devem ser excluídos doentes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que possa recorrer, que possa afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor incluindo corticosteróides sistémicos. Estes incluem, mas não estão limitados a, pacientes com histórico de doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis; doença autoimune sistémica tal como SLE, doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerosa, hepatite; e pacientes com história de necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome fosfolipídica devem ser excluídos devido ao risco de recorrência ou exacerbação da doença. Paciente com vitiligo, deficiências endócrinas, incluindo tireoidite tratada com hormônios de reposição, incluindo corticosteroides fisiológicos, são elegíveis. Pacientes com artrite reumatoide e outras artropatias, síndrome de Sjogren e psoríase controlada com medicação tópica e pacientes com sorologia positiva, como anticorpos antinucleares (FAN), anticorpos antitireoidianos devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento de órgãos-alvo e potencial necessidade de tratamento sistêmico mas deve ser elegível.
• Os pacientes podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal (como tireoidite de Hashimoto), psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um exame externo gatilho (evento precipitante).
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteroides (>10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal <10 mg equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa. Os pacientes podem usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima). É permitido um breve curso de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato).
• Qualquer um dos seguintes dentro de 2 meses após o registro: úlcera péptica ativa, diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, síndrome de má absorção. Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses após o registro: Abscesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal requerendo hidratação parenteral e/ou nutrição, perfuração gastrointestinal. Observação: a resolução completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes do registro, mesmo que o abscesso tenha ocorrido mais de 6 meses antes do registro.