Un estudio de quimioterapia con carboplatino y paclitaxel con nivolumab con o sin ipilimumab en pacientes con cáncer de ovario

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener sospecha clínica y radiográfica de cáncer de ovario seroso, peritoneal primario o de las trompas de Falopio de alto grado en estadio (Apéndice 2) 3 o 4 de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) de alto grado, para quienes el plan de manejo incluirá quimioterapia neoadyuvante ( NACT) con cirugía reductora de tumores de intervalo (TRS). Los pacientes serán seleccionados para NACT de acuerdo con los criterios establecidos (Society of Gynecologic Oncology and the American Society of Clinical Oncology Guideline, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27650684). Los pacientes deben haberse sometido a una biopsia con aguja gruesa para la confirmación histológica antes del inicio del tratamiento. Consulte el Apéndice 3 para obtener pautas para ayudar en el diagnóstico histológico.
• Confirmación institucional de patología o biopsia laparoscópica realizada en el MSKCC con tejido suficiente para el análisis o voluntad de someterse a una biopsia laparoscópica repetida si la biopsia diagnóstica se realizó en un hospital externo.

• Etapa adecuada para el ingreso al estudio según el siguiente estudio de diagnóstico:

  • Historial/examen físico dentro de los 28 días anteriores al registro;
  • Tomografía computarizada del tórax, el abdomen y la pelvis dentro de los 28 días anteriores al registro que documente la enfermedad compatible con la enfermedad en estadio III o IV de FIGO (los pacientes que no pueden recibir contraste pueden someterse a una resonancia magnética del abdomen y la pelvis junto con una tomografía computarizada del tórax sin contraste);
  • Más evaluaciones específicas del protocolo como se detalla a continuación.
• Edad ≥18
• Estado ECOG de 0, 1 o 2 dentro de los 28 días anteriores al registro.

• Función hematológica adecuada dentro de los 14 días anteriores al registro definido de la siguiente manera:

  • RAN ≥1.000/mcl. Este ANC no puede haber sido inducido por factores estimulantes de colonias de granulocitos.
  • Plaquetas ≥75.000/mc
  • Hemoglobina ≥8,0 mg/dl (se permiten transfusiones para alcanzar el nivel de hemoglobina inicial)

• Función renal adecuada dentro de los 14 días anteriores al registro definido de la siguiente manera:

  °Creatinina <=1,5 x LSN.

• Función hepática adecuada dentro de los 14 días anteriores al registro definido de la siguiente manera:

  • Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN
  • ALT y AST ≤ 3 x LSN
  • Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN
  • Para pacientes con síndrome de Gilbert, es aceptable una bilirrubina ≤ 3 xULN.
• Función neurológica: Neuropatía (sensorial y motora) menor o igual a CTCAE Grado 1.
• Función tiroidea adecuada dentro de los 14 días anteriores al registro definida como TSH sérica dentro del rango normal.
• El paciente o su representante legalmente autorizado debe proporcionar un consentimiento informado específico del estudio antes de ingresar al estudio.

Criterio de exclusión:

• Los sujetos con antecedentes de otras neoplasias malignas invasivas, con la excepción de cáncer de piel no melanoma, se excluyen si existe alguna evidencia de la presencia de otras neoplasias malignas en los últimos 3 años. Los sujetos también están excluidos si su tratamiento previo contra el cáncer contraindica la terapia de este protocolo.
• Se excluyen los pacientes que hayan recibido radioterapia previa en cualquier porción de la cavidad abdominal o la pelvis o la cavidad torácica en los últimos tres años. Se permite la radiación previa para cáncer localizado de mama, cabeza y cuello o piel, siempre que se haya completado más de tres años antes del registro y el paciente permanezca libre de enfermedad recurrente o metastásica.
• Pacientes que hayan recibido algún tratamiento previo para el control de su cáncer epitelial de ovario, de las trompas de Falopio o peritoneal primario.
• Pacientes con cualquier histología que no sea serosa de alto grado evidente en la biopsia previa al tratamiento.
• Pacientes con cáncer de endometrio primario sincrónico o antecedentes de cáncer de endometrio primario, a menos que se cumplan todas las condiciones siguientes: estadio no superior a I-A, grado 1 o 2, no más que invasión miometrial superficial, sin invasión vascular o linfática; sin subtipos pobremente diferenciados, incluyendo lesiones serosas, de células claras u otras lesiones de grado 3 de FIGO.
• Comorbilidad grave y activa definida de la siguiente manera:
• Enfermedad infecciosa activa crónica o actual que requiere antibióticos sistémicos, tratamiento antifúngico o antiviral (con la excepción de UTI no complicada)
• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa que incluye angina inestable, infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association y arritmia grave que requiere medicación (esto no incluye fibrilación auricular asintomática con frecuencia ventricular controlada).
• Obstrucción gastrointestinal parcial o completa
• Pacientes con contraindicaciones anticipadas para la cirugía reductora de tumores de intervalo.
• Pacientes con cualquier condición que a juicio del investigador pondría en peligro la seguridad o el cumplimiento del protocolo por parte del paciente.
• Pacientes que no desean recibir transfusiones de componentes sanguíneos.
• Terapia concurrente contra el cáncer no dirigida por protocolo (p. quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, inmunoterapia, terapia hormonal, terapia en investigación).
• Recepción de un fármaco en estudio en investigación para cualquier indicación dentro de los 28 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes del Día 1 de la terapia del protocolo.
• Pacientes que, en opinión del investigador, no pueden o es poco probable que cumplan con el programa de dosificación y las evaluaciones del estudio.

• Pacientes embarazadas o lactantes. Se desconocen los efectos de nivolumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días posteriores a la inscripción en el estudio, antes de la dosificación de nivolumab, luego cada 6 semanas. Después de suspender el tratamiento con nivolumab, estos deben repetirse aproximadamente a los 30 días y aproximadamente a los 70 días. Las mujeres no deben estar amamantando.

  1. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente) no requieren anticoncepción.
  2. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) se definen como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía y/u ovariectomía bilateral) o que no es posmenopáusica. La menopausia se define clínicamente como una amenorrea de 12 meses en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres menores de 55 años deben tener un nivel documentado de hormona estimulante del folículo sérico (FSH) superior a 40 mUI/mL.
• Los pacientes están excluidos si tienen metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas. Los sujetos con metástasis cerebrales son elegibles si las metástasis han sido tratadas y no hay evidencia de progresión en la resonancia magnética nuclear (RMN) durante 4 semanas o más después de completar el tratamiento y dentro de los 28 días anteriores a la administración de la primera dosis de nivolumab. Tampoco debe haber requisitos para dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
• Para que los pacientes con antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido sean elegibles, deben estar en un régimen estable de terapia antirretroviral altamente activa (HAART), tener recuentos de CD4> 350, sin carga viral detectable en PCR cuantitativa.
• Los pacientes con infecciones por el virus de la hepatitis tratadas (hepatitis B o hepatitis C) son elegibles si han recibido tratamiento definitivo durante 6 meses, no tienen una carga viral detectable en la PCR cuantitativa y las LFT cumplen con los requisitos de elegibilidad.
• Deben excluirse los pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría recidivar, que podría afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos. Estos incluyen, entre otros, pacientes con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunológico, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave; enfermedad autoinmune sistémica tal como SLE, enfermedades del tejido conectivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; y los pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de fosfolípidos deben excluirse debido al riesgo de recurrencia o exacerbación de la enfermedad. Son elegibles los pacientes con vitíligo, deficiencias endocrinas, incluida la tiroiditis, manejados con hormonas de reemplazo, incluidos los corticosteroides fisiológicos. Los pacientes con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sjogren y psoriasis controlados con medicación tópica y pacientes con serología positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antitiroideos, deben ser evaluados para la presencia de compromiso de órganos diana y posible necesidad de tratamiento sistémico. pero por lo demás debería ser elegible.
• Los pacientes pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal (como la tiroiditis de Hashimoto), psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un tratamiento externo. disparador (evento precipitante).
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal <10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Los pacientes pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima). Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
• Cualquiera de los siguientes dentro de los 2 meses posteriores al registro: úlcera péptica activa, diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, síndrome de malabsorción. Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses posteriores al registro: absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal que requiere hidratación y/o nutrición parenteral, perforación gastrointestinal. Nota: la resolución completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes del registro, incluso si el absceso ocurrió más de 6 meses antes del registro.