Eine Studie zur Carboplatin- und Paclitaxel-Chemotherapie mit Nivolumab mit oder ohne Ipilimumab bei Patientinnen mit Eierstockkrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen klinisch und röntgenologisch Verdacht auf hochgradiges seröses Ovarial-, primäres Peritoneal- oder Eileiterkarzinom im Stadium (Anhang 2) 3 oder 4 der International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) haben, für die der Behandlungsplan eine neoadjuvante Chemotherapie umfasst ( NACT) mit Intervall-Tumor-reduktiver Chirurgie (TRS). Die Patienten werden nach festgelegten Kriterien für die NACT ausgewählt (Society of Gynecologic Oncology and the American Society of Clinical Oncology Guideline, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27650684). Die Patienten müssen sich vor Beginn der Behandlung einer Kernnadelbiopsie zur histologischen Bestätigung unterzogen haben. Siehe Anhang 3 für Richtlinien zur Unterstützung der histologischen Diagnose.
• Institutionelle Bestätigung der Pathologie oder laparoskopische Biopsie, die am MSKCC mit ausreichend Gewebe für die Analyse durchgeführt wurde, oder Bereitschaft, sich einer wiederholten laparoskopischen Biopsie zu unterziehen, wenn die diagnostische Biopsie in einem externen Krankenhaus durchgeführt wurde.

• Geeignetes Stadium für den Studieneinstieg anhand folgender Diagnostik:

  • Anamnese/körperliche Untersuchung innerhalb von 28 Tagen vor Anmeldung;
  • CT-Bildgebung von Brust, Abdomen und Becken innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung zur Dokumentation einer Erkrankung im FIGO-Stadium III oder IV (Patienten, die kein Kontrastmittel erhalten können, können sich stattdessen einer MRT von Abdomen und Becken zusammen mit einer Thorax-CT ohne Kontrastmittel unterziehen);
  • Weitere protokollspezifische Bewertungen wie unten beschrieben.
• Alter ≥18
• ECOG-Status von 0, 1 oder 2 innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.

• Angemessene hämatologische Funktion innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung, definiert wie folgt:

  • ANC ≥1.000/mcl. Diese ANC kann nicht durch Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktoren induziert worden sein.
  • Blutplättchen ≥75.000/mc
  • Hämoglobin ≥8,0 mg/dl (Transfusionen sind erlaubt, um den Ausgangshämoglobinspiegel zu erreichen)

• Ausreichende Nierenfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung, definiert wie folgt:

  °Kreatinin <=1,5 x ULN.

• Angemessene Leberfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung, definiert wie folgt:

  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • ALT und AST ≤ 3 x ULN
  • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN
  • Für Patienten mit Gilbert-Syndrom ist Bilirubin ≤ 3 x ULN akzeptabel.
• Neurologische Funktion: Neuropathie (sensorisch und motorisch) kleiner oder gleich CTCAE Grad 1.
• Angemessene Schilddrüsenfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung, definiert als Serum-TSH im normalen Bereich.
• Der Patient oder gesetzlich bevollmächtigte Vertreter muss vor Studieneintritt eine studienspezifische Einverständniserklärung abgeben.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit einer Vorgeschichte anderer invasiver bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, werden ausgeschlossen, wenn innerhalb der letzten 3 Jahre Hinweise auf eine andere bösartige Erkrankung vorliegen. Probanden werden auch ausgeschlossen, wenn ihre vorherige Krebsbehandlung die Therapie dieses Protokolls kontraindiziert.
• Patienten, die innerhalb der letzten drei Jahre eine Strahlentherapie in irgendeinem Teil der Bauchhöhle oder des Beckens oder der Brusthöhle erhalten haben, sind ausgeschlossen. Eine frühere Bestrahlung bei lokalisiertem Brust-, Kopf-Hals- oder Hautkrebs ist zulässig, sofern sie mehr als drei Jahre vor der Registrierung abgeschlossen wurde und der Patient frei von wiederkehrenden oder metastasierten Erkrankungen bleibt.
• Patienten, die zuvor eine Behandlung zur Behandlung ihres primären epithelialen Eierstock-, Eileiter- oder Peritonealkarzinoms erhalten haben.
• Patienten mit einer anderen Histologie als hochgradig serös, die bei der Biopsie vor der Behandlung erkennbar ist.
• Patienten mit synchronem primärem Endometriumkarzinom oder einer Vorgeschichte von primärem Endometriumkarzinom, es sei denn, alle der folgenden Bedingungen sind erfüllt: Stadium nicht größer als I-A, Grad 1 oder 2, nicht mehr als oberflächliche Myometriuminvasion, ohne vaskuläre oder lymphatische Invasion; keine schlecht differenzierten Subtypen, einschließlich seröser, klarzelliger oder anderer FIGO-Grad-3-Läsionen.
• Schwere, aktive Komorbidität, definiert wie folgt:
• Chronische oder aktuelle aktive Infektionskrankheit, die eine systemische Antibiotika-, antimykotische oder antivirale Behandlung erfordert (mit Ausnahme von unkomplizierten HWI)
• Klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich instabiler Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung, dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV und schwere Arrhythmie, die eine Medikation erfordert (dazu gehört nicht asymptomatisches Vorhofflimmern mit kontrollierter ventrikulärer Frequenz).
• Teilweiser oder vollständiger Magen-Darm-Verschluss
• Patienten mit erwarteten Kontraindikationen für reduktive Intervalloperationen.
• Patienten mit einer Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Sicherheit oder die Einhaltung des Protokolls durch den Patienten gefährden würde.
• Patienten, die keine Transfusion mit Blutkomponenten wünschen.
• Gleichzeitige nicht protokollgesteuerte Krebstherapie (z. Chemotherapie, Strahlentherapie, biologische Therapie, Immuntherapie, Hormontherapie, Prüftherapie).
• Erhalt eines Prüfmedikaments für jede Indikation innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Tag 1 der Protokolltherapie.
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes das Dosierungsschema und die Studienauswertungen nicht oder wahrscheinlich nicht einhalten können.

• Patienten, die schwanger sind oder stillen. Die Auswirkungen von Nivolumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. WOCBP muss innerhalb von 7 Tagen nach Aufnahme in die Studie einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest aufweisen, vor der Dosierung von Nivolumab und dann alle 6 Wochen. Nach Absetzen von Nivolumab sollten diese nach etwa 30 Tagen und nach etwa 70 Tagen wiederholt werden. Frauen dürfen nicht stillen.

  1. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. die postmenopausal oder chirurgisch steril sind), benötigen keine Empfängnisverhütung.
  2. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) sind definiert als jede Frau, die eine Menarche erlitten hat und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie und/oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist. Die Menopause wird klinisch als 12-Monats-Amenorrhö bei einer Frau über 45 ohne andere biologische oder physiologische Ursachen definiert. Darüber hinaus müssen Frauen unter 55 Jahren einen dokumentierten Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum von mehr als 40 mIU/ml aufweisen.
• Patienten sind ausgeschlossen, wenn sie aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen haben. Patienten mit Hirnmetastasen sind geeignet, wenn die Metastasen behandelt wurden und es keinen Hinweis auf eine Progression durch Magnetresonanztomographie (MRT) für 4 Wochen oder länger nach Abschluss der Behandlung und innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Nivolumab gibt. Es dürfen auch keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) für mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erforderlich sein.
• Damit Patienten mit bekannter positiver Vorgeschichte auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) in Frage kommen, müssen sie eine stabile hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) erhalten, CD4-Zahlen > 350 haben, ohne nachweisbare Viruslast bei quantitativer PCR.
• Patienten mit behandelten Hepatitis-Virusinfektionen (Hepatitis B oder Hepatitis C) sind förderfähig, wenn sie 6 Monate lang definitiv behandelt wurden, keine nachweisbare Viruslast bei der quantitativen PCR aufweisen und LFTs die Fördervoraussetzungen erfüllen.
• Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer möglicherweise wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung, einschließlich systemischer Kortikosteroide, erfordert, sollten ausgeschlossen werden. Dazu gehören unter anderem Patienten mit einer Vorgeschichte von immunbedingten neurologischen Erkrankungen, multipler Sklerose, autoimmuner (demyelinisierender) Neuropathie, Guillain-Barre-Syndrom, Myasthenia gravis; systemische Autoimmunerkrankungen wie SLE, Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Hepatitis; und Patienten mit einer Vorgeschichte von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom oder Phospholipid-Syndrom sollten wegen des Risikos eines Wiederauftretens oder einer Exazerbation der Krankheit ausgeschlossen werden. Patienten mit Vitiligo, endokrinen Mängeln einschließlich Thyreoiditis, die mit Ersatzhormonen einschließlich physiologischer Kortikosteroide behandelt werden, sind geeignet. Patienten mit rheumatoider Arthritis und anderen Arthropathien, Sjögren-Syndrom und Psoriasis, die mit topischen Medikamenten kontrolliert werden, und Patienten mit positiver Serologie, wie z. B. antinukleäre Antikörper (ANA), Anti-Schilddrüsen-Antikörper sollten auf das Vorhandensein einer Zielorganbeteiligung und die potenzielle Notwendigkeit einer systemischen Behandlung untersucht werden sollte aber ansonsten förderfähig sein.
• Patienten dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert (z. B. Hashimoto-Thyreoiditis), Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne externe Behandlung nicht zu erwarten ist Auslöser (auslösendes Ereignis).
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine Erkrankung haben, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen <10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Die Patienten dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Resorption) anwenden. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig.
• Eines der folgenden innerhalb von 2 Monaten nach der Registrierung: aktive Magengeschwüre, Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung, Malabsorptionssyndrom. Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung: intraabdomineller Abszess, gastrointestinale Obstruktion, die eine parenterale Flüssigkeitszufuhr und/oder Ernährung erfordert, gastrointestinale Perforation. Hinweis: Die vollständige Auflösung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der Registrierung bestätigt werden, auch wenn der Abszess mehr als 6 Monate vor der Registrierung aufgetreten ist.