Исследование химиотерапии карбоплатином и паклитакселом ниволумабом с ипилимумабом или без него у пациентов с раком яичников

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь клинически и рентгенологически подозрение на стадию Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO) (Приложение 2) 3 или 4 высокой степени серозного рака яичников, первичного рака брюшины или маточной трубы высокой степени, для которых план ведения будет включать неоадъювантную химиотерапию ( NACT) с интервальной редуктивной операцией (TRS). Пациенты будут отобраны для NACT в соответствии с установленными критериями (Руководство Общества гинекологической онкологии и Американского общества клинической онкологии, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27650684). Перед началом лечения пациенты должны пройти пункционную биопсию для гистологического подтверждения. См. Приложение 3 для рекомендаций по гистологической диагностике.
• Институциональное подтверждение патологии или лапароскопическая биопсия, выполненная в MSKCC с достаточным количеством ткани для анализа, или готовность пройти повторную лапароскопическую биопсию, если диагностическая биопсия была выполнена в сторонней больнице.

• Соответствующий этап для включения в исследование на основе следующего диагностического обследования:

  • Анамнез/физический осмотр в течение 28 дней до регистрации;
  • КТ грудной клетки, брюшной полости и таза в течение 28 дней до регистрации, подтверждающая заболевание, соответствующее стадии III или IV по FIGO (пациенты, которые не могут получить контраст, могут вместо этого пройти МРТ брюшной полости и таза вместе с КТ грудной клетки без контраста);
  • Дальнейшие оценки, специфичные для протокола, как подробно описано ниже.
• Возраст ≥18 лет
• Статус ECOG 0, 1 или 2 в течение 28 дней до регистрации.

• Адекватная гематологическая функция в течение 14 дней до регистрации определяется следующим образом:

  • ANC ≥1000/мкл. Этот АНК не мог быть индуцирован факторами, стимулирующими колонии гранулоцитов.
  • Тромбоциты ≥75 000/мкл
  • Гемоглобин ≥8,0 мг/дл (переливания разрешены для достижения исходного уровня гемоглобина)

• Адекватная функция почек в течение 14 дней до регистрации определяется следующим образом:

  °Креатинин <=1,5 x ВГН.

• Адекватная функция печени в течение 14 дней до регистрации определяется следующим образом:

  • Билирубин ≤ 1,5 х ВГН
  • АЛТ и АСТ ≤ 3 х ВГН
  • Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x ВГН
  • Для пациентов с синдромом Жильбера приемлемым является уровень билирубина ≤ 3 xВГН.
• Неврологическая функция: невропатия (сенсорная и моторная) меньше или равна CTCAE Grade 1.
• Адекватная функция щитовидной железы в течение 14 дней до постановки на учет определяется как сывороточный ТТГ в пределах нормы.
• Пациент или законный представитель должен дать информированное согласие на конкретное исследование до включения в исследование.

Критерий исключения:

• Субъекты с другими инвазивными злокачественными новообразованиями в анамнезе, за исключением немеланомного рака кожи, исключаются, если есть какие-либо доказательства наличия других злокачественных новообразований в течение последних 3 лет. Субъекты также исключаются, если их предыдущее лечение рака противопоказано терапии этого протокола.
• Исключаются пациенты, ранее получавшие лучевую терапию любой части брюшной полости, таза или грудной полости в течение последних трех лет. Допускается предварительное облучение при локализованном раке молочной железы, головы и шеи или кожи при условии, что оно было проведено более чем за три года до регистрации, и у пациента не было рецидива или метастатического заболевания.
• Пациенты, которые ранее получали какое-либо лечение по поводу эпителиального рака яичников, фаллопиевых труб или первичного рака брюшины.
• Пациенты с любой гистологией, кроме серозной высокой степени, выявляемой при биопсии до лечения.
• Пациенты с синхронным первичным раком эндометрия или первичным раком эндометрия в анамнезе, если не соблюдены все следующие условия: Стадия не выше I-A, степень 1 или 2, не более чем поверхностная инвазия миометрия, без сосудистой или лимфатической инвазии; нет плохо дифференцированных подтипов, включая серозные, светлоклеточные или другие поражения 3 степени по FIGO.
• Тяжелая, активная сопутствующая патология определяется следующим образом:
• Хроническое или текущее активное инфекционное заболевание, требующее системной антибиотикотерапии, противогрибкового или противовирусного лечения (за исключением неосложненной ИМП)
• Клинически значимое заболевание сердца, включая нестабильную стенокардию, острый инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после включения в исследование, застойную сердечную недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации и серьезную аритмию, требующую медикаментозного лечения (это не включает бессимптомную фибрилляцию предсердий с контролируемой частотой желудочков).
• Частичная или полная кишечная непроходимость
• Пациенты с предполагаемыми противопоказаниями к интервальной редуктивной хирургии опухоли.
• Пациенты с любым состоянием, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность или соблюдение пациентом протокола.
• Пациенты, не желающие переливать компоненты крови.
• Сопутствующая противораковая терапия, не направленная на протокол (например, химиотерапия, лучевая терапия, биологическая терапия, иммунотерапия, гормональная терапия, экспериментальная терапия).
• Получение исследуемого лекарственного препарата по любому показанию в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до 1-го дня протокольной терапии.
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, не могут или вряд ли будут соблюдать график дозирования и оценки исследования.

• Пациенты, которые беременны или кормят грудью. Влияние ниволумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста (WOCBP) должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании. WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней после включения в исследование, до введения дозы ниволумаба, а затем каждые 6 недель. После прекращения приема ниволумаба их следует повторить примерно через 30 дней и примерно через 70 дней. Женщины не должны кормить грудью.

  1. Женщинам, не способным к деторождению (т. е. в постменопаузе или стерильным хирургическим путем), контрацепция не требуется.
  2. Женщины детородного возраста (WOCBP) определяются как любая женщина, у которой наступила менструация и которая не подверглась хирургической стерилизации (гистерэктомия и/или двусторонняя овариэктомия) или которая не находится в постменопаузе. Менопауза клинически определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, у женщин в возрасте до 55 лет должен быть зарегистрирован уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови выше 40 мМЕ/мл.
• Пациенты исключаются, если у них есть активные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы. Субъекты с метастазами в головной мозг имеют право на участие, если метастазы лечились и нет признаков прогрессирования с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) в течение 4 недель или более после завершения лечения и в течение 28 дней до введения первой дозы ниволумаба. Также не должно быть необходимости в иммуносупрессивных дозах системных кортикостероидов (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) в течение как минимум 2 недель до введения исследуемого препарата.
• Для того, чтобы пациенты с известной историей положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) имели право на участие, они должны проходить стабильную высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), иметь количество CD4> 350, без определяемой вирусной нагрузки при количественной ПЦР.
• Пациенты с пролеченными инфекциями, вызванными вирусом гепатита (гепатит В или гепатит С), имеют право на участие, если они прошли окончательное лечение в течение 6 месяцев, не имеют определяемой вирусной нагрузки при количественной ПЦР и ТБФ соответствуют требованиям приемлемости.
• Следует исключить пациентов с активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которое может рецидивировать, что может повлиять на функцию жизненно важных органов или потребовать иммуносупрессивного лечения, включая системные кортикостероиды. К ним относятся, но не ограничиваются ими, пациенты с иммунозависимыми неврологическими заболеваниями в анамнезе, рассеянным склерозом, аутоиммунной (демиелинизирующей) нейропатией, синдромом Гийена-Барре, миастенией; системные аутоиммунные заболевания, такие как СКВ, заболевания соединительной ткани, склеродермия, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, гепатит; и пациенты с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН), синдромом Стивенса-Джонсона или фосфолипидным синдромом в анамнезе должны быть исключены из-за риска рецидива или обострения заболевания. Пациенты с витилиго, эндокринной недостаточностью, включая тиреоидит, лечатся заместительной гормональной терапией, включая физиологические кортикостероиды. Пациенты с ревматоидным артритом и другими артропатиями, синдромом Шегрена и псориазом, контролируемые местными препаратами, и пациенты с положительными серологическими анализами, такими как антинуклеарные антитела (ANA), антитиреоидные антитела, должны быть оценены на наличие поражения органов-мишеней и потенциальную потребность в системном лечении. но в остальном должны иметь право.
• Пациентам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии (например, тиреоидит Хашимото), псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего воздействия. триггер (вызывающее событие).
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и заместительная надпочечниковая доза <10 мг эквивалента преднизолона в день. Пациентам разрешается использовать местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией). Допускается короткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).
• Любое из следующего в течение 2 месяцев после регистрации: активная язвенная болезнь, дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, синдром мальабсорбции. Любое из следующего в течение 6 месяцев после регистрации: внутрибрюшной абсцесс, желудочно-кишечная непроходимость, требующая парентеральной гидратации и/или питания, перфорация желудочно-кишечного тракта. Примечание: полное разрешение внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до регистрации, даже если абсцесс возник более чем за 6 месяцев до регистрации.