En studie av karboplatin och paklitaxel kemoterapi med nivolumab med eller utan ipilimumab hos patienter med äggstockscancer

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha kliniskt och radiografiskt misstänkt International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) stadium (Bilaga 2) 3 eller 4 höggradig serös äggstockscancer, primär peritoneal eller äggledare, hög grad, för vilka behandlingsplanen kommer att inkludera neoadjuvant kemoterapi ( NACT) med intervalltumörreduktiv kirurgi (TRS). Patienter kommer att väljas ut för NACT enligt fastställda kriterier (Society of Gynecologic Oncology and the American Society of Clinical Oncology Guideline, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27650684). Patienterna måste ha genomgått nålbiopsi för histologisk bekräftelse innan behandlingen påbörjas. Se bilaga 3 för riktlinjer för histologisk diagnos.
• Institutionell bekräftelse av patologi på eller laparoskopisk biopsi utförd vid MSKCC med tillräcklig vävnad för analys eller vilja att genomgå upprepad laproskopisk biopsi om diagnostisk biopsi utfördes på ett externt sjukhus.

• Lämpligt stadium för studieinträde baserat på följande diagnostiska upparbetning:

  • Historik/fysisk undersökning inom 28 dagar före registrering;
  • CT-avbildning av bröstet, buken och bäckenet inom 28 dagar före registreringen som dokumenterar sjukdom som överensstämmer med FIGO-stadium III eller IV-sjukdom (patienter som inte kan få kontrast kan istället genomgå MRT av buken och bäckenet tillsammans med bröst-CT utan kontrast);
  • Ytterligare protokollspecifika bedömningar som beskrivs nedan.
• Ålder ≥18
• ECOG-status på 0, 1 eller 2 inom 28 dagar före registrering.

• Adekvat hematologisk funktion inom 14 dagar före registrering definieras enligt följande:

  • ANC ≥1 000/mcl. Denna ANC kan inte ha inducerats av granulocytkolonistimulerande faktorer.
  • Blodplättar ≥75 000/mc
  • Hemoglobin ≥8,0 mg/dl (transfusioner är tillåtna för att uppnå hemoglobinnivån vid utgångsläget)

• Tillräcklig njurfunktion inom 14 dagar före registrering definieras enligt följande:

  °Kreatinin <=1,5 x ULN.

• Tillräcklig leverfunktion inom 14 dagar före registrering definieras enligt följande:

  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • ALT och AST ≤ 3 x ULN
  • Alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 x ULN
  • För patienter med Gilberts syndrom är bilirubin ≤ 3 xULN acceptabelt.
• Neurologisk funktion: Neuropati (sensorisk och motorisk) mindre än eller lika med CTCAE Grad 1.
• Tillräcklig sköldkörtelfunktion inom 14 dagar före registrering definierad som serum-TSH inom normalområdet.
• Patienten eller juridiskt auktoriserad representant måste ge studiespecifikt informerat samtycke innan studiestart.

Exklusions kriterier:

• Patienter med en historia av andra invasiva maligniteter, med undantag för icke-melanom hudcancer, exkluderas om det finns några tecken på att annan malignitet förekommit under de senaste 3 åren. Försökspersoner är också uteslutna om deras tidigare cancerbehandling kontraindikerar detta protokolls terapi.
• Patienter som tidigare har fått strålbehandling av någon del av bukhålan eller bäckenet eller brösthålan under de senaste tre åren exkluderas. Tidigare strålning för lokaliserad cancer i bröst, huvud och hals eller hud är tillåten, förutsatt att den genomförts mer än tre år före registreringen och att patienten förblir fri från återkommande eller metastaserande sjukdom.
• Patienter som har fått någon tidigare behandling för hantering av sin epitelial äggstockscancer, äggledare eller peritoneal primärcancer.
• Patienter med annan histologi än höggradig serös uppenbar vid förbehandlingsbiopsi.
• Patienter med synkron primär endometriecancer, eller en tidigare historia av primär endometriecancer, såvida inte alla följande villkor är uppfyllda: Stadium inte större än I-A, grad 1 eller 2, inte mer än ytlig myometrieinvasion, utan vaskulär eller lymfatisk invasion; inga dåligt differentierade subtyper, inklusive serösa, klara celler eller andra FIGO grad 3 lesioner.
• Allvarlig, aktiv komorbiditet definierad enligt följande:
• Kronisk eller aktuell aktiv infektionssjukdom som kräver systemisk antibiotika, svampdödande eller antiviral behandling (med undantag för okomplicerad UVI)
• Kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive instabil angina, akut hjärtinfarkt inom 6 månader från inskrivningen, New York Heart Association Klass III eller IV hjärtsvikt och allvarlig arytmi som kräver medicinering (detta inkluderar inte asymtomatiskt förmaksflimmer med kontrollerad ventrikulär frekvens).
• Partiell eller fullständig gastrointestinal obstruktion
• Patienter med förväntade kontraindikationer för intervalltumörreduktiv kirurgi.
• Patienter med något tillstånd som enligt utredarens bedömning skulle äventyra säkerheten eller patientens efterlevnad av protokollet.
• Patienter som är ovilliga att få transfusion med blodkomponenter.
• Samtidig anticancerbehandling utan protokoll (t.ex. kemoterapi, strålbehandling, biologisk terapi, immunterapi, hormonbehandling, undersökningsterapi).
• Mottagande av ett prövningsläkemedel för alla indikationer inom 28 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) före dag 1 av protokollbehandling.
• Patienter som, enligt utredarens uppfattning, inte kan eller sannolikt inte kan följa doseringsschemat och studieutvärderingarna.

• Patienter som är gravida eller ammar. Effekterna av nivolumab på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder (WOCBP) gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestarten och under hela studiedeltagandet. WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 7 dagar efter inskrivningen av studien, före dosering av nivolumab, sedan var sjätte vecka. Efter utsättning av nivolumab bör dessa upprepas efter cirka 30 dagar och cirka 70 dagar. Kvinnor får inte amma.

  1. Kvinnor som inte är i fertil ålder (d.v.s. som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila) behöver inte preventivmedel.
  2. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) definieras som varje kvinna som har upplevt menarken och som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausal. Klimakteriet definieras kliniskt som 12 månaders amenorré hos en kvinna över 45 i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker. Dessutom måste kvinnor under 55 år ha en dokumenterad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i serum som är högre än 40 mIU/ml.
• Patienter exkluderas om de har aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser. Patienter med hjärnmetastaser är berättigade om metastaser har behandlats och det inte finns några tecken på magnetisk resonanstomografi (MRT) på progression under 4 veckor eller mer efter att behandlingen är avslutad och inom 28 dagar före den första dosen av nivolumab. Det får inte heller finnas något krav på immunsuppressiva doser av systemiska kortikosteroider (>10 mg/dag prednisonekvivalenter) under minst 2 veckor före administrering av studieläkemedlet.
• För att patienter med känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) ska vara berättigade, måste de ha en stabil högaktiv antiretroviral terapi (HAART), ha CD4-tal > 350, utan detekterbar viral belastning på kvantitativ PCR.
• Patienter med behandlade hepatitvirusinfektioner (hepatit B eller hepatit C) är kvalificerade om de har blivit definitivt behandlade i 6 månader, inte har någon detekterbar virusbelastning på kvantitativ PCR och LFT uppfyller behörighetskraven.
• Patienter med aktiv autoimmun sjukdom eller anamnes på autoimmun sjukdom som kan återkomma, vilket kan påverka vitala organfunktioner eller kräva immunsuppressiv behandling inklusive systemiska kortikosteroider, bör uteslutas. Dessa inkluderar men är inte begränsade till patienter med en historia av immunrelaterad neurologisk sjukdom, multipel skleros, autoimmun (demyeliniserande) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sjukdom såsom SLE, bindvävssjukdomar, sklerodermi, inflammatorisk tarmsjukdom, Crohns, ulcerös kolit, hepatit; och patienter med en anamnes på toxisk epidermal nekrolys (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bör uteslutas på grund av risken för återfall eller exacerbation av sjukdomen. Patient med vitiligo, endokrina brister inklusive tyreoidit som hanteras med ersättningshormoner inklusive fysiologiska kortikosteroider är berättigade. Patienter med reumatoid artrit och andra artropatier, Sjögrens syndrom och psoriasis kontrollerad med topikal medicinering och patienter med positiv serologi, såsom antinukleära antikroppar (ANA), anti-tyreoideaantikroppar bör utvärderas med avseende på förekomst av målorganinblandning och potentiellt behov av systemisk behandling men bör i övrigt vara berättigad.
• Patienter får anmäla sig om de har vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning (såsom Hashimotos tyreoidit), psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en yttre trigger (utlösande händelse).
• Patienter bör uteslutas om de har ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningsdoser <10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom. Patienter tillåts använda topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). En kort kur med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av kontaktallergen) är tillåten.
• Något av följande inom 2 månader efter registrering: aktiv magsår, divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, malabsorptionssyndrom. Något av följande inom 6 månader efter registrering: Intraabdominal abscess, gastrointestinal obstruktion som kräver parenteral hydrering och/eller näring, gastrointestinal perforation. Obs: fullständig upplösning av en intraabdominal abscess måste bekräftas före registrering även om abscessen inträffade mer än 6 månader före registreringen.