Uno studio sulla chemioterapia con carboplatino e paclitaxel con nivolumab con o senza ipilimumab in pazienti con carcinoma ovarico

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un sospetto clinico e radiografico della Federazione internazionale di ginecologia e ostetricia (FIGO) stadio (Appendice 2) 3 o 4 di alto grado sieroso dell'ovaio, del peritoneo primario o delle tube di Falloppio, di alto grado, per i quali il piano di gestione includerà la chemioterapia neoadiuvante ( NACT) con chirurgia riduttiva del tumore a intervalli (TRS). I pazienti saranno selezionati per NACT secondo criteri stabiliti (Society of Gynecologic Oncology e American Society of Clinical Oncology Guideline, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27650684). I pazienti devono essere stati sottoposti a biopsia con ago centrale per la conferma istologica prima dell'inizio del trattamento. Vedere l'Appendice 3 per le linee guida per aiutare nella diagnosi istologica.
• Conferma istituzionale di patologia o biopsia laparoscopica eseguita presso MSKCC con tessuto sufficiente per l'analisi o disponibilità a sottoporsi a ripetuta biopsia laparoscopica se la biopsia diagnostica è stata eseguita presso un ospedale esterno.

• Fase appropriata per l'ingresso nello studio sulla base del seguente iter diagnostico:

  • Anamnesi/esame fisico entro 28 giorni prima della registrazione;
  • Imaging TC del torace, dell'addome e del bacino entro 28 giorni prima della registrazione che documenta la malattia coerente con la malattia FIGO stadio III o IV (i pazienti che non possono ricevere contrasto possono invece essere sottoposti a risonanza magnetica dell'addome e del bacino insieme a TC del torace senza mezzo di contrasto);
  • Ulteriori valutazioni specifiche del protocollo come descritto di seguito.
• Età ≥18
• Stato ECOG di 0, 1 o 2 entro 28 giorni prima della registrazione.

• Adeguata funzione ematologica entro 14 giorni prima della registrazione definita come segue:

  • CAN ≥1.000/ml. Questo ANC non può essere stato indotto da fattori stimolanti le colonie di granulociti.
  • Piastrine ≥75.000/mc
  • Emoglobina ≥8,0 mg/dl (le trasfusioni sono consentite per raggiungere il livello basale di emoglobina)

• Adeguata funzionalità renale entro 14 giorni prima della registrazione definita come segue:

  °Creatinina <=1,5 x ULN.

• Adeguata funzionalità epatica entro 14 giorni prima della registrazione definita come segue:

  • Bilirubina ≤ 1,5 x ULN
  • ALT e AST ≤ 3 x ULN
  • Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN
  • Per i pazienti con sindrome di Gilbert, la bilirubina ≤ 3 xULN è accettabile.
• Funzione neurologica: neuropatia (sensoriale e motoria) inferiore o uguale al grado 1 CTCAE.
• - Funzionalità tiroidea adeguata entro 14 giorni prima della registrazione definita come TSH sierico entro il range normale.
• Il paziente o il rappresentante legalmente autorizzato deve fornire il consenso informato specifico dello studio prima dell'ingresso nello studio.

Criteri di esclusione:

• I soggetti con una storia di altri tumori maligni invasivi, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, sono esclusi se vi è evidenza di altri tumori maligni presenti negli ultimi 3 anni. I soggetti sono esclusi anche se il loro precedente trattamento del cancro controindica la terapia di questo protocollo.
• Sono esclusi i pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia a qualsiasi porzione della cavità addominale o del bacino o della cavità toracica negli ultimi tre anni. È consentita una precedente radioterapia per cancro localizzato della mammella, della testa e del collo o della pelle, a condizione che sia stata completata più di tre anni prima della registrazione e che il paziente rimanga libero da malattia ricorrente o metastatica.
• Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi trattamento precedente per la gestione del cancro primario dell'ovaio epiteliale, delle tube di Falloppio o del peritoneo.
• Pazienti con qualsiasi istologia diversa da sierosa di alto grado evidente alla biopsia pretrattamento.
• Pazienti con carcinoma endometriale primario sincrono o una storia pregressa di carcinoma endometriale primario, a meno che non siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni: stadio non superiore a I-A, grado 1 o 2, non superiore a invasione miometriale superficiale, senza invasione vascolare o linfatica; nessun sottotipo scarsamente differenziato, comprese lesioni sierose, a cellule chiare o altre lesioni FIGO di grado 3.
• Co-morbidità attiva grave definita come segue:
• Malattia infettiva attiva cronica o in atto che richiede antibiotici sistemici, trattamento antimicotico o antivirale (ad eccezione delle IVU non complicate)
• Malattie cardiache clinicamente significative tra cui angina instabile, infarto miocardico acuto entro 6 mesi dall'arruolamento, insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association e aritmia grave che richiede farmaci (questo non include fibrillazione atriale asintomatica con frequenza ventricolare controllata).
• Ostruzione gastrointestinale parziale o completa
• Pazienti con controindicazioni previste alla chirurgia riduttiva del tumore a intervalli.
• Pazienti con qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, metterebbe a repentaglio la sicurezza o la conformità del paziente al protocollo.
• Pazienti che non sono disposti a ricevere trasfusioni di componenti del sangue.
• Terapia antitumorale concomitante non diretta dal protocollo (ad es. chemioterapia, radioterapia, terapia biologica, immunoterapia, terapia ormonale, terapia sperimentale).
• Ricezione di un farmaco in studio sperimentale per qualsiasi indicazione entro 28 giorni o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) prima del Giorno 1 della terapia protocollare.
• Pazienti che, a parere dello sperimentatore, non sono in grado o difficilmente rispettano il programma di dosaggio e le valutazioni dello studio.

• Pazienti in gravidanza o allattamento. Gli effetti di nivolumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Il WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni dall'arruolamento nello studio, prima della somministrazione di nivolumab, quindi ogni 6 settimane. Dopo l'interruzione di nivolumab, questi devono essere ripetuti a circa 30 giorni e a circa 70 giorni. Le donne non devono allattare.

  1. Le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili) non necessitano di contraccezione.
  2. Le donne in età fertile (WOCBP) sono definite come donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (isterectomia e/o ovariectomia bilaterale) o che non sono in postmenopausa. La menopausa è clinicamente definita come amenorrea di 12 mesi in una donna sopra i 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne di età inferiore ai 55 anni devono avere un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) superiore a 40 mIU/mL.
• I pazienti sono esclusi se hanno metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee. I soggetti con metastasi cerebrali sono idonei se le metastasi sono state trattate e non vi è alcuna evidenza di progressione mediante risonanza magnetica (MRI) per 4 settimane o più dopo il completamento del trattamento ed entro 28 giorni prima della prima dose di somministrazione di nivolumab. Inoltre, non devono essere richieste dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (equivalenti di prednisone > 10 mg/die) per almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Affinché i pazienti con anamnesi positiva al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o per la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) nota siano idonei, devono essere sottoposti a un regime di terapia antiretrovirale altamente attiva stabile (HAART), avere una conta dei CD4 > 350, senza carica virale rilevabile alla PCR quantitativa.
• I pazienti con infezioni da virus dell'epatite trattate (epatite B o epatite C) sono idonei se sono stati trattati in modo definitivo per 6 mesi, non hanno una carica virale rilevabile sulla PCR quantitativa e gli LFT soddisfano i requisiti di ammissibilità.
• Devono essere esclusi i pazienti con malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che potrebbe influire sulla funzione di organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo, compresi i corticosteroidi sistemici. Questi includono ma non sono limitati a pazienti con una storia di malattie neurologiche immuno-correlate, sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barré, miastenia grave; malattie autoimmuni sistemiche come LES, malattie del tessuto connettivo, sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale, morbo di Crohn, colite ulcerosa, epatite; e i pazienti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson o sindrome da fosfolipidi devono essere esclusi a causa del rischio di recidiva o esacerbazione della malattia. Sono ammissibili pazienti con vitiligine, carenze endocrine inclusa la tiroidite gestite con ormoni sostitutivi inclusi i corticosteroidi fisiologici. Pazienti con artrite reumatoide e altre artropatie, sindrome di Sjogren e psoriasi controllate con farmaci topici e pazienti con sierologia positiva, come anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi anti-tiroide devono essere valutati per la presenza di coinvolgimento di organi bersaglio e potenziale necessità di trattamento sistemico ma dovrebbe altrimenti essere ammissibile.
• I pazienti possono arruolarsi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale (come la tiroidite di Hashimoto), psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un trattamento esterno trigger (evento precipitante).
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi sostitutive surrenaliche <10 mg giornalieri equivalenti di prednisone. Ai pazienti è consentito l'uso di corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto).
• Uno qualsiasi dei seguenti entro 2 mesi dalla registrazione: ulcera peptica attiva, diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, sindrome da malassorbimento. Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi dalla registrazione: ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale che richiede idratazione e/o nutrizione parenterale, perforazione gastrointestinale. Nota: la risoluzione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della registrazione anche se l'ascesso si è verificato più di 6 mesi prima della registrazione.