Niwolumab i wielofrakcyjna radiochirurgia stereotaktyczna z ipilimumabem lub bez niego w leczeniu pacjentów z nawrotowym oponiakiem stopnia II-III

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie oponiaka stopnia II-III Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), który uległ nawrotowi po wcześniejszej radioterapii z radiologicznie postępującą lub nawracającą chorobą
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej 1 zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze jako >= 1 cm w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu, ale o maksymalnym wymiarze = < 5 cm LUB całkowita objętość guza < 20 cm^3. Wszystkie nawroty choroby musiałyby kwalifikować się do leczenia powtórnym napromieniowaniem
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną wcześniejszą operację z dostępnymi archiwalnymi blokami guza utrwalonymi w formalinie i zatopionymi w parafinie (FFPE) pierwotnego lub nawrotowego oponiaka. Jeśli istnieje wiele blokad guza z wielu operacji, należy przedłożyć ostatni blok guza (a najlepiej guza, który uległ nawrotowi po wstępnej radioterapii). Jeśli blok guza nie jest dostępny, zamiast tego można przedłożyć alternatywne 20-30 niebarwionych szkiełek. Należy zamieścić adnotację dotyczącą tego, czy blokada guza została przeprowadzona przed czy po wstępnej radioterapii
• Wcześniejsza początkowa radioterapia może obejmować napromieniowanie wiązką zewnętrzną lub radiochirurgię lub połączenie obu. Jednak całkowita dawka wcześniejszej ekspozycji na promieniowanie w miejscu wznowy guza (w celu rozważenia ponownego napromieniania) nie może przekraczać 70 Gy. Czas od poprzedniej ekspozycji na promieniowanie w miejscu ponownego naświetlania musi wynosić co najmniej 6 miesięcy
• Wiek >= 18 lat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x ULN w placówce
• Kreatynina w surowicy =< 1,5 x GGN w placówce LUB wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej 1,5 x normy w placówce

• Wpływ niwolumabu i (lub) ipilimumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że radioterapia ma działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania . WOCBP powinien zastosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem. Kobiety nie mogą karmić piersią. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Kobiety, które nie są zdolne do zajścia w ciążę (tj. które są po menopauzie lub są bezpłodne chirurgicznie, jak również mężczyźni z azoospermią) nie wymagają antykoncepcji

  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie przeszła chirurgicznej sterylizacji (histerektomii lub obustronnego wycięcia jajników) lub która nie jest po menopauzie. Klinicznie menopauzę definiuje się jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety powyżej 45 roku życia, przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto kobiety w wieku poniżej 55 lat muszą mieć udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy poniżej 40 mIU/ml
  • WOCBP otrzymujący niwolumab zostanie poinstruowany, aby stosować antykoncepcję przez okres 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Czasy te zostały obliczone na podstawie górnej granicy okresu półtrwania niwolumabu (25 dni) i opierają się na wymogach protokołu, zgodnie z którymi WOCBP stosuje antykoncepcję przez 5 okresów półtrwania plus 30 dni, a mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP stosują antykoncepcję przez 5 okresów półtrwania plus 100 dni
  • Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody lub, jeśli zdolność do podejmowania decyzji jest ograniczona, zgody przedstawiciela ustawowego (np. współmałżonka, dorosłego dziecka, mieszkającego opiekuna).

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania
• Pacjenci, którzy przeszli radioterapię (w miejsce ponownego napromieniania) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
• Pacjenci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. mają resztkową toksyczność > stopnia 1); jednak łysienie, neuropatia czuciowa =< stopnia 2 lub inne =< stopnia 2 niestanowiące zagrożenia dla bezpieczeństwa w oparciu o ocenę badacza są dopuszczalne
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub immunologiczny punkt kontrolny ścieżki
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do niwolumabu i/lub ipilimumabu
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne
• Bieżące stosowanie leków immunosupresyjnych (Z WYJĄTKIEM: donosowych, wziewnych, miejscowych sterydów lub miejscowych wstrzyknięć sterydów [np. wstrzyknięcie dostawowe]; ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach =< 4 mg/dobę deksametazonu lub ekwiwalentu; steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości [np. tomografia komputerowa (CT) premedykacja])
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania. Jednak pacjenci z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) w trakcie stabilnej terapii z minimalnym mianem wirusa oraz pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B i C, którzy otrzymali leczenie z minimalnym mianem wirusa, będą kwalifikować się
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ radioterapia ma działanie teratogenne, a wpływ niwolumabu i (lub) ipilimumabu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki niwolumabem i (lub) ipilimumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona niwolumabem i (lub) ipilimumabem

• Należy wykluczyć pacjentów z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną, która może nawrócić w wywiadzie, co może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym ogólnoustrojowych kortykosteroidów. Należą do nich, ale nie wyłącznie, pacjenci z chorobą neurologiczną pochodzenia immunologicznego w wywiadzie, stwardnieniem rozsianym, neuropatią autoimmunologiczną (demielinizacyjną), zespołem Guillain-Barre, myasthenia gravis; układowa choroba autoimmunologiczna, taka jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE), choroby tkanki łącznej, twardzina skóry, choroba zapalna jelit (IBD), choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zapalenie wątroby; a pacjenci z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), zespołem Stevensa-Johnsona lub zespołem fosfolipidowym w wywiadzie powinni zostać wykluczeni ze względu na ryzyko nawrotu lub zaostrzenia choroby. Kwalifikują się pacjenci z bielactwem, niedoborami endokrynologicznymi, w tym zapaleniem tarczycy, leczeni hormonami zastępczymi, w tym fizjologicznymi kortykosteroidami. Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów i innymi artropatiami, zespołem Sjogrena i łuszczycą kontrolowanymi lekami miejscowymi oraz pacjenci z pozytywnym wynikiem badań serologicznych, takich jak przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) i przeciwciała przeciwtarczycowe, powinni być oceniani pod kątem obecności zajęcia narządów docelowych i potencjalnej potrzeby leczenia ogólnoustrojowego ale poza tym powinny być kwalifikowalne

  • Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii hormonalnej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego (zdarzenie wywołujące)
• Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych
• Inne ciężkie ostre lub przewlekłe stany chorobowe, w tym immunologiczne zapalenie jelita grubego, nieswoiste zapalenie jelit, immunologiczne zapalenie płuc, zwłóknienie płuc lub stany psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze, lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zwiększać ryzyko związane z badaniem udział w badaniu lub podawanie leku w ramach badania lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, uczyniłyby pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania
• Zabronione jest szczepienie żywymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki niwolumabu i podczas badania, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych