Nivolumab e radiochirurgia stereotassica multifrazione con o senza ipilimumab nel trattamento di pazienti con meningioma ricorrente di grado II-III

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un meningioma di grado II-III confermato istologicamente dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) recidivato dopo una precedente radioterapia con malattia radiologicamente progressiva o ricorrente
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno 1 lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione come >= 1 cm sulla risonanza magnetica cerebrale (MRI) ma con la dimensione massima =< 5 cm OPPURE volume lordo del tumore < 20 cm^3. Tutte le malattie recidivanti dovrebbero poter essere trattate con reirradiazione
• I pazienti devono avere almeno un precedente intervento chirurgico con blocchi tumorali fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) disponibili in archivio del meningioma iniziale o ricorrente. Se ci sono più blocchi tumorali da più interventi chirurgici, deve essere presentato il blocco tumorale più recente (e idealmente del tumore recidivato dopo la radioterapia iniziale). Se non è disponibile un blocco tumorale, può essere presentata un'alternativa di 20-30 vetrini non colorati. Dovrebbe essere fornita un'annotazione relativa al fatto che il blocco del tumore sia prima o dopo la radioterapia iniziale
• La precedente radioterapia iniziale può includere radioterapia esterna o radiochirurgia o una combinazione di entrambe. Tuttavia, la dose totale della precedente esposizione alle radiazioni al sito del tumore ricorrente (per considerare la re-irradiazione) non può essere superiore a 70 Gy. La durata dalla precedente esposizione alle radiazioni al sito di reirradiazione deve essere di almeno 6 mesi
• Età >= 18 anni
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 x ULN istituzionale
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN istituzionale O velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >= 30 mL/min/1,73 m^2 per pazienti con livelli di creatinina superiori a 1,5 volte il normale istituzionale

• Gli effetti di nivolumab e/o ipilimumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché la radioterapia è nota per essere teratogena, le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio . Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento con nivolumab. Le donne non devono allattare. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili così come gli uomini azoospermici) non necessitano di contraccezione

  • Le donne in età fertile (WOCBP) sono definite come donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) o che non sono in postmenopausa. La menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna sopra i 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne di età inferiore ai 55 anni devono avere un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) inferiore a 40 mIU/mL
  • I WOCBP che ricevono nivolumab saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 5 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Queste durate sono state calcolate utilizzando il limite superiore dell'emivita per nivolumab (25 giorni) e si basano sul requisito del protocollo secondo cui i WOCBP usano la contraccezione per 5 emivite più 30 giorni e gli uomini sessualmente attivi con WOCBP usano la contraccezione per 5 emivite più 100 giorni
  • Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto o, se la capacità decisionale è compromessa, il consenso di un rappresentante legalmente autorizzato (ad esempio, coniuge, figlio maggiorenne, tutore convivente).

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima di entrare nello studio
• Pazienti sottoposti a radioterapia (al sito di reirradiazione) entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue> grado 1); tuttavia, l'alopecia, la neuropatia sensoriale = < grado 2 o altro = < grado 2 che non costituisce un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore sono accettabili
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o al checkpoint immunitario percorsi
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a nivolumab e/o ipilimumab
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
• Uso corrente di farmaci immunosoppressori (TRANNE per quanto segue: steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi [ad es. iniezione intrarticolare]; corticosteroidi sistemici a dosi =< 4 mg/die di desametasone o equivalente; steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità [ad es. premedicazione con tomografia computerizzata (TC)])
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio. Tuttavia, saranno ammissibili i pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia stabile con carica virale minima e i pazienti con epatite B ed epatite C che hanno ricevuto un trattamento con carica virale minima
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio poiché la radioterapia è teratogena e gli effetti di nivolumab e/o ipilimumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con nivolumab e/o ipilimumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con nivolumab e/o ipilimumab

• Devono essere esclusi i pazienti con malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che potrebbe influire sulla funzione di organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo inclusi i corticosteroidi sistemici. Questi includono ma non sono limitati a pazienti con una storia di malattie neurologiche immuno-correlate, sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barré, miastenia grave; malattia autoimmune sistemica come lupus eritematoso sistemico (LES), malattie del tessuto connettivo, sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale (IBD), morbo di Crohn, colite ulcerosa, epatite; e i pazienti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson o sindrome da fosfolipidi devono essere esclusi a causa del rischio di recidiva o esacerbazione della malattia. Sono ammissibili i pazienti con vitiligine, deficit endocrini inclusa la tiroidite gestiti con ormoni sostitutivi inclusi i corticosteroidi fisiologici. Pazienti con artrite reumatoide e altre artropatie, sindrome di Sjogren e psoriasi controllate con farmaci topici e pazienti con sierologia positiva, come anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi anti-tiroide devono essere valutati per la presenza di coinvolgimento di organi bersaglio e potenziale necessità di trattamento sistemico ma dovrebbe altrimenti essere ammissibile

  • I pazienti possono arruolarsi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno (evento precipitante)
• Pregresso trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali
• Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite immunitaria, malattia infiammatoria intestinale, polmonite immunitaria, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato allo studio partecipazione o somministrazione del trattamento dello studio o può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all'ingresso in questo studio
• La vaccinazione dal vivo entro 4 settimane dalla prima dose di nivolumab e durante la sperimentazione è vietata ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati