Nivolumab y radiocirugía estereotáctica multifracción con o sin ipilimumab en el tratamiento de pacientes con meningioma recurrente de grado II-III

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un meningioma de grado II-III confirmado histológicamente por la Organización Mundial de la Salud (OMS) que haya recaído después de una radioterapia previa con enfermedad radiológicamente progresiva o recurrente
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos 1 lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión como >= 1 cm en imágenes de resonancia magnética (IRM) cerebral pero con una dimensión máxima = < 5 cm O volumen tumoral bruto < 20 cm ^ 3. Toda la enfermedad recidivante tendría que ser elegible para ser tratada con reirradiación
• Los pacientes deben tener al menos una cirugía previa con bloques tumorales fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) de archivo disponibles del meningioma inicial o recurrente. Si hay múltiples bloques tumorales de múltiples cirugías, se debe enviar el bloque tumoral más reciente (e idealmente del tumor recidivante después de la radioterapia inicial). Si no se dispone de un bloque tumoral, se puede enviar una alternativa de 20 a 30 portaobjetos sin teñir. Se debe proporcionar una anotación sobre si el bloqueo tumoral es antes o después de la radioterapia inicial.
• La radioterapia inicial previa puede incluir radiación de haz externo o radiocirugía, o una combinación de ambas. Sin embargo, la dosis total de la exposición previa a la radiación en el sitio del tumor recurrente (para considerar la reirradiación) no puede ser superior a 70 Gy. La duración desde la exposición a la radiación anterior al sitio de reirradiación debe ser de al menos 6 meses.
• Edad >= 18 años
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x ULN institucional
• Creatinina sérica =< 1,5 x ULN institucional O tasa de filtración glomerular (TFG) >= 30 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de 1,5 x normal institucional

• Se desconocen los efectos de nivolumab y/o ipilimumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que la radioterapia es teratogénica, las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. . WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 5 meses después de la última dosis del fármaco en investigación. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de las 24 horas previas al inicio de nivolumab. Las mujeres no deben estar amamantando. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. A los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 7 meses después de la última dosis del producto en investigación. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente, así como hombres azoospérmicos) no requieren anticoncepción

  • Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) se definen como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía u ovariectomía bilateral) o que no es posmenopáusica. La menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres menores de 55 años deben tener un nivel documentado de hormona estimulante del folículo sérico (FSH) inferior a 40 mUI/mL.
  • Se le indicará a la WOCBP que recibe nivolumab que se adhiera a la anticoncepción durante un período de 5 meses después de la última dosis del producto en investigación. A los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 7 meses después de la última dosis del producto en investigación. Estas duraciones se calcularon usando el límite superior de la vida media de nivolumab (25 días) y se basan en el requisito del protocolo de que WOCBP use anticonceptivos durante 5 vidas medias más 30 días y los hombres sexualmente activos con WOCBP usen anticonceptivos durante 5 vidas medias más 100 días
  • Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito o, si la capacidad de toma de decisiones se ve afectada, el consentimiento de un representante legalmente autorizado (p. ej., cónyuge, hijo adulto, cuidador residente).

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio
• Pacientes que han recibido radioterapia (en el sitio de reirradiación) dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerosa previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1); sin embargo, la alopecia, la neuropatía sensorial =< grado 2 u otras =< grado 2 que no constituyan un riesgo de seguridad según el criterio del investigador son aceptables
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de las células T o al punto de control inmunitario caminos
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a nivolumab y/o ipilimumab
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal
• Uso actual de medicación inmunosupresora (EXCEPTO para lo siguiente: esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides [p. inyección intraarticular]; corticoides sistémicos a dosis ≤ 4 mg/día de dexametasona o equivalente; esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad [p. premedicación por tomografía computarizada (TC)])
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. No obstante, serán elegibles los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia estable con cargas virales mínimas y los pacientes con hepatitis B y hepatitis C que hayan recibido tratamiento con cargas virales mínimas.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque la radioterapia es teratogénica y se desconocen los efectos de nivolumab y/o ipilimumab en el feto humano en desarrollo. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con nivolumab y/o ipilimumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con nivolumab y/o ipilimumab.

• Deben excluirse los pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría recidivar, que podría afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos. Estos incluyen, entre otros, pacientes con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunológico, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave; enfermedad autoinmune sistémica tal como lupus eritematoso sistémico (SLE), enfermedades del tejido conectivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; y los pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de fosfolípidos deben excluirse debido al riesgo de recurrencia o exacerbación de la enfermedad. Los pacientes con vitiligo, deficiencias endocrinas, incluida la tiroiditis, tratados con hormonas de reemplazo, incluidos los corticosteroides fisiológicos, son elegibles. Los pacientes con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sjogren y psoriasis controlados con medicación tópica y pacientes con serología positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antitiroideos, deben ser evaluados para la presencia de compromiso de órganos diana y posible necesidad de tratamiento sistémico. pero por lo demás debería ser elegible

  • Los pacientes pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo (evento precipitante)
• Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre
• Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves, que incluyen colitis inmunitaria, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis inmunitaria, fibrosis pulmonar o afecciones psiquiátricas que incluyen ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo, o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con el estudio participación o administración del tratamiento del estudio o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no sea apropiado para participar en este estudio
• Se prohíbe la vacunación viva dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de nivolumab y durante el ensayo, excepto para la administración de vacunas inactivadas.