Nivolumab e radiocirurgia estereotáxica de múltiplas frações com ou sem ipilimumab no tratamento de pacientes com meningioma recorrente de grau II-III

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter meningioma de grau II-III confirmado histologicamente pela Organização Mundial da Saúde (OMS) que recidivou após radioterapia anterior com doença radiologicamente progressiva ou recorrente
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos 1 lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão como >= 1 cm na ressonância magnética cerebral (MRI), mas com a dimensão máxima =< 5 cm OU volume tumoral bruto < 20 cm^3. Toda a doença reincidente precisaria ser elegível para ser tratada com reirradiação
• Os pacientes devem ter pelo menos uma cirurgia anterior com blocos de tumor de arquivo fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) disponíveis do meningioma inicial ou recorrente. Se houver vários bloqueios tumorais de várias cirurgias, o bloqueio tumoral mais recente (e idealmente do tumor recidivado após a radioterapia inicial) deve ser submetido. Se um bloco de tumor não estiver disponível, uma alternativa de 20 a 30 lâminas não coradas pode ser enviada. Anotação sobre se o bloqueio do tumor é antes ou depois da radioterapia inicial deve ser fornecida
• A radioterapia inicial prévia pode incluir radiação de feixe externo ou radiocirurgia, ou a combinação de ambas. No entanto, a dose total de exposição prévia à radiação no local do tumor recorrente (para consideração de re-irradiação) não pode ser superior a 70 Gy. A duração desde a exposição anterior à radiação no local da reirradiação deve ser de pelo menos 6 meses
• Idade >= 18 anos
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN institucional OU taxa de filtração glomerular (TFG) >= 30 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima de 1,5 x normal institucional

• Os efeitos de nivolumab e/ou ipilimumab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque a radioterapia é conhecida por ser teratogênica, mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo . O WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 5 meses após a última dose do medicamento experimental. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) dentro de 24 horas antes do início do nivolumab. As mulheres não devem estar amamentando. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Homens recebendo nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 7 meses após a última dose do produto experimental. As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, assim como os homens azoospérmicos) não precisam de contracepção

  • Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) são definidas como qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou que não está na pós-menopausa. A menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres com menos de 55 anos devem ter um nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) inferior a 40 mIU/mL
  • WOCBP recebendo nivolumab será instruído a aderir à contracepção por um período de 5 meses após a última dose do produto experimental. Homens recebendo nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 7 meses após a última dose do produto experimental. Essas durações foram calculadas usando o limite superior da meia-vida para nivolumab (25 dias) e são baseadas no requisito do protocolo de que WOCBP use contracepção por 5 meias-vidas mais 30 dias e homens sexualmente ativos com WOCBP usem contracepção para 5 meias-vidas mais 100 dias
  • Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito ou, se a capacidade de tomada de decisão for prejudicada, consentimento de um representante legalmente autorizado (por exemplo, cônjuge, filho adulto, cuidador residente).

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo
• Pacientes que fizeram radioterapia (no local da reirradiação) 6 meses antes de entrar no estudo
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (isto é, apresentam toxicidades residuais > grau 1); no entanto, alopecia, neuropatia sensorial =< grau 2 ou outro =< grau 2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Pacientes que receberam tratamento anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4, ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou ponto de controle imunológico caminhos
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao nivolumabe e/ou ipilimumabe
• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
• Uso atual de medicação imunossupressora (EXCETO para o seguinte: esteroides tópicos, intranasais, inalatórios ou injeção local de esteroides [p. injeção intra-articular]; corticosteroides sistêmicos em doses =< 4 mg/dia de dexametasona ou equivalente; esteroides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade [p. pré-medicação para tomografia computadorizada (TC)])
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo. No entanto, pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia estável com cargas virais mínimas e pacientes com hepatite B e hepatite C que receberam tratamento com cargas virais mínimas serão elegíveis
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque a radioterapia é teratogênica e os efeitos de nivolumab e/ou ipilimumab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com nivolumab e/ou ipilimumab, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com nivolumab e/ou ipilimumab

• Devem ser excluídos doentes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que possa recorrer, que possa afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor incluindo corticosteróides sistémicos. Estes incluem, mas não estão limitados a, pacientes com histórico de doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis; doença autoimune sistémica tal como lúpus eritematoso sistémico (SLE), doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória do intestino (DII), doença de Crohn, colite ulcerosa, hepatite; e pacientes com história de necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome fosfolipídica devem ser excluídos devido ao risco de recorrência ou exacerbação da doença. Pacientes com vitiligo, deficiências endócrinas, incluindo tireoidite, tratadas com hormônios de reposição, incluindo corticosteroides fisiológicos, são elegíveis. Pacientes com artrite reumatoide e outras artropatias, síndrome de Sjogren e psoríase controlada com medicação tópica e pacientes com sorologia positiva, como anticorpos antinucleares (FAN), anticorpos antitireoidianos devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento de órgãos-alvo e potencial necessidade de tratamento sistêmico mas de outra forma deveria ser elegível

  • Os pacientes podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo (evento precipitante)
• Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco
• Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite imune, doença inflamatória intestinal, pneumonite imune, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo, ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado ao estudo participação ou administração do tratamento do estudo ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornar o paciente inadequado para entrar neste estudo
• A vacinação viva dentro de 4 semanas após a primeira dose de nivolumab e durante o teste é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas